最近研究表明在维持治疗期间加入针对GD2的单抗DINUTUXIMAB联合免疫刺激剂（GM-CSF和IL-2）治疗能显著提高高危神经母细胞的预后，但目前仍有40%的神经母细胞瘤患者对GD2单抗治疗无反应或产生耐药性。而且GD2单抗对治疗局部小病灶复发效果甚佳，对实体肿瘤疗效有限。病人对GD2单抗产生耐药性的分子机理目前尚不明确。

　　小细胞外囊泡（small extracellular vesicles）是一类直径30-150nm的囊泡，最近一些研究表明，来自肿瘤细胞的小细胞囊泡可能引发NK细胞衰竭，而GD2单抗正是依靠NK细胞的ADCC作用起效。不过，肿瘤产生的小细胞囊泡是否能在体内诱导GD2单抗免疫治疗的耐药性尚缺乏实证。

　　研究人员使用在体的小鼠模型，证实了神经母细胞瘤起源的小细胞外囊泡削弱了DINUTUXIMAB的细胞毒性，而farnesyltransferase抑制剂Tipifarnib可抑制小细胞外囊泡的分泌从而抑制小细胞外囊泡导致的免疫抑制以及对GD2单抗的耐药性，这一发现为高危神经母细胞瘤患者提供联合用药的新思路。课题组在小鼠体内发现Dinutuximab显著降低了未发育脾源的NK细胞，而提升了成熟NK细胞的百分比，而小细胞外囊泡特异性抑制了Dinutuximab这个作用。并且神经母细胞瘤引发的小细胞外囊泡可以抑制Dinutuximab激活的NK细胞ADCC通路。

　　之前的研究表明，farnesyltransferase抑制剂Tipifarnib可以抑制肿瘤细胞分泌小细胞外囊泡。课题组首先利用体外实验证明Tipifarnib可以抑制神经母细胞瘤细胞系的小细胞囊泡分泌。而Tipifarnib和Dinutuximab的联合用药在抑制肿瘤生长上有明显的协同作用，远强于两者的单药疗效。联合使用Tipifarnib和DINUTUXIMAB可以增加体循环中NK细胞的比例，降低肿瘤微环境的免疫抑制效果，同时最大程度降低TAM的数量，说明两者的协同抗癌作用能通过抑制小细胞外囊泡的分泌实现。

　　本研究首次揭示了神经母细胞瘤起源的小细胞外囊泡对于Tipifarnib和Dinutuimab的在体癌症疗效的分子机理，为以后解决神经母细胞瘤耐药性以及联合用药提供了新思路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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