吉瑞替尼(Gilteritinib/Xospata)是一款由日本药企安斯泰来(Astellas)研发的治疗FLT3突变急性髓系白血病的靶向药,能够对两种常见的FLT3突变,即FLT3跨膜区内部串联重复(FLT3-ITD)突变和FLT3酪氨酸激酶结构域(FLT3-TKD)突变有显著的抑制作用,这款药物也于近日获得了中国国家药品监督管理局(NMPA)的批准用于中国境内FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病的治疗。但是一直以来,AML病人长期生存率差,大多数患者虽然在用药后症状得到缓解但疾病复发的概率较高,因此白血病的抗药性和复发机制仍然是模糊的。
近日,来自美国俄勒冈健康与科学大学(Oregon Health&Science University,OHSU)的Elie Traer研究组在Cancer Cell杂志上发表了一篇题为The AML microenvironment catalyzes a stepwise evolution to gilteritinib resistance的文章。该工作模拟了吉瑞替尼治疗FLT3突变急性髓系白血病抗药性的演变过程,通过多组学方法的结合,揭示了白血病细胞早期抗药性和晚期抗药性的不同机制。发现了骨髓微环境在白血病细胞早期抗药性的促进作用,蛋白激酶Aurora B(AURKB)抑制剂协同吉瑞替尼,发挥了显著的抗白血病作用,有效地克服了白血病细胞早期抗药性,这为白血病治疗提供了一种新的联合用药方案。
作者发现了一类不依赖于细胞生长因子FGF2和FL的晚期吉瑞替尼抗药性白血病细胞。相比于早期抗药性细胞,晚期抗药性细胞积累了另一致癌基因NRAS突变。CRISPR-Cas9敲除NRAS基因或者NRAS信号通路抑制剂处理可以协同吉瑞替尼治疗,有效地抑制FLT3-ITD突变白血病细胞的生长,佐证了NRAS通路在白血病抗药性中的重要性。该研究揭示了吉瑞替尼治疗FLT3突变急性髓系白血病抗药性的演变过程,发现了骨髓微环境在白血病细胞早期抗药性的促进作用,NRAS突变和脂质代谢与白血病细胞晚期抗药性的密切关系。提出了蛋白激酶Aurora B(AURKB)抑制剂协同吉瑞替尼的联合用药方案,为克服FLT3-ITD突变急性髓系白血病抗药性提供了新的思路。
吉瑞替尼片在中国正式获批,它将会为中国FLT3突变阳性复发难治性AML患者的治疗带来希望,同时也期待未来吉瑞替尼的适应症前移,为更多AML患者的治疗带来希望。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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