磷酸盐奥司他丁片通过抑制参与肾上腺皮质醇生物合成最后一步的11β-羟化酶（CYP11B1）达到抑制皮质醇合成的目的。在CS中，血浆皮质醇浓度的下降还通过促进类固醇生物合成的反馈机制刺激促肾上腺皮质激素的分泌，从而加速类固醇的生物合成。磷酸盐奥司他丁片在体外的人肾上腺皮质细胞中，能有效地抑制皮质醇和醛固酮分泌。磷酸盐奥司他丁片在人肾上腺皮质癌细胞15（human adrenocortical carcinoma 15，HAC15）中对皮质醇生成的抑制作用显著强于甲吡酮和酮康唑，其IC50分别为0.035、0.068和0.621μmol/L。在血管紧张素Ⅱ刺激的HAC15细胞中，与甲吡酮和酮康唑相比，磷酸盐奥司他丁片能更有效地抑制醛固酮的产生。在过表达人肾素和血管紧张素原的双转基因大鼠（double transgenic rat，dTG大鼠）模型中，本品对醛固酮的抑制呈剂量依赖性，可阻止心脏和肾脏功能异常的发展，延长生存期。
磷酸盐奥司他丁片上市前的一项前瞻性Ⅲ期临床试验（NCT02180217）证实了其治疗CS的有效性及安全性。试验由为期26周的开放标签磷酸盐奥司他丁片单药给药和随后8周的磷酸盐奥司他丁片和安慰剂1：1随机撤药试验组成。试验纳入137例肾上腺皮质激素过量的CS成年患者，平均年龄41.2岁，65岁以上老年患者7例，77%为女性。入组患者平均尿游离皮质醇（mean urinary free cortisol，mUFC）的平均和中位数分别为1006.0和476.4 nmol/d，均高于正常上限（upper limit of normal，ULN）的1.5倍。137例患者中88%此前进行过垂体手术，75%使用过其他药物治疗。
同时患者大部分有合并症，主要为高血压（占67.9%）、肥胖（占29.9%）、糖尿病（占21.9%）和骨质疏松（占27.7%）。入组的137例患者口服起始剂量为2 mg，每日2次，并在前12周内根据个体反应和耐受性逐渐提高剂量。临床主要终点为第34周随机撤药结束后患者完全缓解比例，次要终点之一为在12周后没有再增加剂量且在24周时完全缓解（即mUFC≤1倍ULN）的患者比例。达到临床次要终点的患者在第26周进入8周的双盲随机停药期，36例患者继续使用原剂量磷酸盐奥司他丁片，35例患者改用安慰剂。34周后仍留在组内患者，及第24周不符合随机分组条件的47例患者继续接受开放标签的磷酸盐奥司他丁片治疗至48周。第34周时双盲随机停药试验的患者，磷酸盐奥司他丁片组31例患者（占86.1%）达到主要治疗终点，完全缓解，而安慰剂组仅有10例患者（占29.4%），差异有统计学意义（P<0.001）。在第48周时，全部入组的137例患者中，达到另一临床次要终点，即第48周时完全缓解（mUFC≤1倍ULN）的患者为91例（66.4%），mUFC中位数降至63.3 nmol/d，降低了87.9%。
通过QoL量表打分，患者的生活质量在生理、心理方面均得到改善。在另一项研究中，对9例患有非垂体性CS的成年日本患者进行了磷酸盐奥司他丁片的疗效评估。9例患者中，5例患有肾上腺皮质腺瘤，3例患有异位促肾上腺皮质激素综合征，1例患有ACTH非依赖性大结节增生。试验起始剂量为每次2 mg口服，每日2次；前12周可根据个体差异调整剂量，继以36周的维持期和可选的延长期。临床主要终点为第12周时完全缓解（mUFC≤1倍ULN）的患者比例，共6例（占66.7%）达到临床主要终点，1例（占11.1%）部分缓解（mUFC降低至少50%）。该研究中使用磷酸盐奥司他丁片的中位平均剂量为每日2.6 mg（范围1.3～7.5 mg），平均治疗时间为24周。
在一项为期10周的Ⅰ期临床试验中，口服磷酸盐奥司他丁片的12例CS患者中11例尿游离皮质醇（urinary free cortisol，UFC）正常化。一项为期22周的Ⅱ期开放性前瞻性临床试验研究（NCT01331239）进一步证实了磷酸盐奥司他丁片治疗CS的有效性。研究纳入2个患者队列，由4例参加过Ⅰ期试验且基线UFC>1倍ULN的患者组成随访队列，以及15例基线UFC>1.5倍ULN的新入组患者组成扩展队列。试验选择随访队列患者Ⅰ期试验中倒数第2个耐受剂量为起始剂量，每日口服2次。扩展队列患者起始剂量为每日2次每次口服2 mg（基线UFC>3倍ULN，则为10 mg）。剂量每2周递增至每日10、20、40和60 mg，期间达到完全缓解（UFC≤1倍ULN）的患者维持该治疗剂量至试验结束。第10周时全部入组患者的总缓解率为89.5%（17/19），22周时总缓解率为78.9%（15/19）所有响应患者均完全缓解（UFC≤1倍ULN）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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