多发性骨髓瘤（MM）是恶性浆细胞克隆增殖性疾病，发病率高，居于血液系统恶性肿瘤第二位。蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等药物的应用一定程度上改善了患者预后，但治疗中的复发及耐药仍是棘手难题，也是当前的研究热点。本课题首次探究JaponiconeA在MM中的作用，证实了其良好的体内、体外效应及安全性。通过长期加药筛选，我们获得了硼替佐米耐药细胞系，在耐药的细胞模型及小鼠模型中，JA仍然能够有效诱导抗肿瘤效应、克服耐药。
为进一步探究JA的抗肿瘤机制及克服耐药的机制，我们进行了RNA-seq,并结合c-MAP数据库进一步分析，发现JA可能影响NF-κB信号通路，而NF-κB信号通路的激活在介导硼替佐米耐药中发挥着重要作用。由此我们提出，JA能够阻断由硼替佐米介导的NF-κB信号通路激活，从而克服硼替佐米耐药，增强药物介导的细胞毒效用，并通过后续系列实验证实了该结论。通过CETSA实验我们明确了JA的靶蛋白为IKKβ，后续的DARTS实验、激酶活性实验及Rescue实验对这一结论进行了验证。综上所述，我们的研究首次发现JA在MM中具有良好的抗肿瘤效应，并通过靶向IKKβ抑制NF-κB信号通路，克服硼替佐米耐药。
当前，天然药物提取物的成本低、副作用低、抗肿瘤高效性等使得其在肿瘤的治疗中得到广泛应用。我们的研究证实双旋复花提取物JA作为新的IKKβ抑制剂，能够有效逆转硼替佐米诱导的NF‐κB通路激活，克服耐药，与硼替佐米的联合应用可取得更好的抗MM效应。这些研究首次揭示了JA在MM治疗中的高效性及安全性，为临床治疗中克服蛋白酶体抑制剂耐药提供了新的方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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