贝美替尼/卡培他滨治疗安全可耐受，对既往接受过吉西他滨预治疗的胆管癌疗效可观，尤其对于RAS/RAF/MEK/ERK通路突变的患者中，疗效更加明显。贝美替尼是一种有丝分裂原激活的细胞外信号调节激霉1（MEK1）和MEK2活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂。与恩考芬尼联合用于治疗患有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

　　试验设计本研究Ib期临床研究，包括剂量递增研究和扩展研究2个部分。剂量递增研究采用经典的3+3剂量递增设计，主要终点为最大耐受剂量（MTD），次要终点为剂量限制性毒性（DLT）、II期推荐剂量（RP2D）和安全性。基于剂量递增研究确定的RP2D将应用于扩展研究。在扩展研究中，主要终点为3个月的无病生存率，次要终点为客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、疾病控制率（DOC）、无病生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性、生活质量（QOL）、生物标记物。贝美替尼和卡培他滨，每日两次，持续1天4，3周为一个周期。在剂量递增研究部分，设3个剂量水平（DL1：贝美替尼/卡培他滨，15mg/1000mg/m 2;DL2：30mg/1000mg/m 2;DL3：30mg/1250mg/m 2）。起始剂量为DL1，如果DL3未发生DLT，则DL3作为RP2D。

　　安全性方面，贝美替尼/卡培他滨治疗安全可耐受，大多仅发生1-2级不良反应。在剂量递增研究中，入组9名受试者，均未发生这DLT，因此在扩展研究采用了DL3（即贝美替尼/卡培他滨，30mg/1250mg/m2）用于治疗胆管癌。在扩展研究中，又新增了25名受试者，即共有34名受试者纳入了扩展研究。其中，25名受试者将贝美替尼/卡培他滨作为二线治疗，9名患者将其作为三线治疗。在疗效方面，有7例（20.6%）受试者疗效为部分缓解（PR），19例（55.9%）为疾病稳定（SD），ORR和DCR分为20.6%和76.5%。25例（73.5%）受试者肿瘤缩小，中位持续时间4.7个月[范围2.4~7个月]。在19例SD受试者中，13例（68.4%）得到了疾病控制，且稳定时间超过3个月。受试者在二线和三线治疗中，治疗反应相似。所有受试者中，3个月PFS为64.0%。中位PFS为4.1个月，OS为7.8个月。受试者在二线和三线治疗中，PFS和OS无统计学差异。

　　34例受试者在筛选期均采集了肿瘤组织，但仅有26例(76.5%)应用NGS检测到了基因序列信息。10例(38.5%)受试者检测到了RAS/RAF/MEK/ERK通路突变，其中7例为KRAS突变，1例为NRAS，2例为MEK突变。研究显示发生RAS/RAF/MEK/ERK通路突变的受试者对治疗的反应明显优于野生型的受试者(40.0%vs12.5%)。突变型受试者PFS（5.4个月vs 3.5个月）和OS（10.8个月vs 5.9个月）明显优于野生型的受试者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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