CML是一种发生在多能造血干细胞中的恶性骨髓增殖性肿瘤。虽然目前有多种TKI可用于治疗CML，但既往接受两种或两种以上TKI的耐药/不耐受CML患者可选择的新药极少。自靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世以来，慢性髓系白血病（CML）患者的疗效得到显著改善，但既往接受两种或两种以上TKIs的耐药/不耐受CML患者的治疗需求仍未满足。阿西米尼布作为一款ABL1变构调节剂，因药物作用机制和结合靶点不同，具有克服TKIs的耐药或不耐受的潜力，有望在未来的CML治疗方案中解决TKI耐药和不耐受的问题。

　　阿西米尼布是一款ABL1变构抑制剂，其与ABL1肉豆蔻酰口袋结合，抑制BCR-ABL1的活性。由于其与BCR-ABL1的结合位点与常见酪氨酸激酶抑制剂不同，因此阿西米尼布有望解决CML患者后续治疗中对TKI耐药和不耐受的问题。

　　阿西米尼布作为首个进入临床的BCR-ABL1变构抑制剂，Ⅰ期临床试验结果疗效显著，获得了美国FDA的快速通道（FTD）资格，随后其迅速启动了III期临床研究ASCEMBL。ASCEMBL是首个针对既往接受TKI治疗的CML患者的头对头随机对照研究，曾入选美国血液学会（ASH）会议的重磅研究（LBA）。其Ⅲ期临床研究显示，在第24周时，与Bosutinib相比，STAMP抑制剂阿西米尼布对两种或两种以上TKIs治疗后的CML-CP疗效显著：阿西米尼布的MMR率为25.5%，而Bosutinib为13.2%，MMR的共同风险差异为12.2%（95％CI，2.19～22.3；P=0.029）。

　　阿西米尼布作为单一药物在Ph+-CML患者中具有良好的耐受性，这些患者由于耐药性或不可接受的副作用而停止了至少两种ATP竞争性抑制剂的治疗(NCT02081378)。显著的副作用包括淀粉酶和脂肪酶的无症状升高以及罕见的临床胰腺炎。在参加研究的接受过大量前期治疗的人群中(70%接受过三种或更多TKI治疗)，观察到频繁和持久的抗白血病活性，包括血液学(92%)、细胞遗传学(54%)和主要分子(48%)响应。值得注意的是，在对波纳替尼响应不佳的患者和T315I突变的CML的患者中观察到了响应。I期试验中，T315I突变的CML的剂量增加至200mg，每天给药两次，证实了asciminib的疗效和安全性。随后，进行了一项开放标签的III期试验(ASCEMBL,NCT03106779)，在先前接受过两种或多种TKI治疗的无T315I突变的慢性期CML患者中比较asciminib以40mg的剂量每天两次与波舒替尼以500mg的剂量每天一次的疗效，asciminib具有更少的3级或更高级别的不良事件、更少的治疗中断频率和更高的反应率。基于这两项试验的结果，FDA加速批准asciminib用于前期接受过两种或两种以上TKIs治疗的慢性期Ph+-CML患者以及T315I突变的慢性期Ph+-CML成人患者，这标志着通过变构机制起作用的BCR-ABL1抑制剂首次获批。

　　基于ASCEMBL III期试验（NCT03106779）数据，美国FDA已经授予阿西米尼布用于治疗CML的NDA优先审查资格，中国国家药品监督管理局审评中心（CDE）公示也显示，阿西米尼布拟开发用于治疗CML慢性期成人患者。期待阿西米尼布在中国开展临床试验，为中国患者带来治疗新选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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