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帕克替尼(Pacritinib/Vonjo)治疗肝纤维化效果如何?

时间:2023-04-14 17:04 来源:医药资讯 作者:康必行-小璐

  肝脏在受到多种致病因子的影响后会形成慢性肝损伤,如肝毒性损伤和胆汁淤积性肝损伤,激活枯否细胞和白细胞产生各种细胞因子,促使静息肝星状细胞(HSC)激活成为肌成纤维细胞释放细胞外基质,而细胞外基质的过度沉积最终会导致肝纤维化,最终形成肝硬化或者肝癌。目前,临床上尚无特异有效的抗肝纤维化治疗方法,所以开发治疗肝纤维化的新靶点、新药物具有十分重要的意义。值得一提的是,Vonjo(pacritinib capsules,帕克替尼胶囊)是第1个专门针对细胞减少性骨髓纤维化患者需求的获批疗法。

帕克替尼

  Janus激酶2(JAK2)是一类非受体酪氨酸激酶,已被发现可参与肝纤维化的过程。JAK2抑制剂帕克替尼在肝纤维化中的治疗作用。为了进一步研究帕克替尼对肝纤维化的治疗效果,作者评估了抑制JAK2对小鼠酒精性脂肪肝(ASH)模型中肝纤维化的影响。在小鼠饮用水中加入乙醇(第一周4%,第二周8%,第3-7周16%)并腹腔注射CCL4(2μL/g,25%稀释于橄榄油)7周构建ASH模型,在第4-7周尾静脉注射帕克替尼65μg/ml每周两次以评估其治疗效果。

  结果显示,静脉注射帕克替尼治疗后显著降低了CCl4/乙醇诱导小鼠升高的ALT、AST水平。H&E染色结果显示,静脉注射帕克替尼治疗后改善了肝损伤程度。天狼星红染色和α-SMA免疫组化染色结果显示,静脉注射帕克替尼治疗后肝纤维化程度显著减轻。此外,静脉注射帕克替尼还显著减少了小鼠肝脏纤维化相关的蛋白和mRNA表达水平(图4E-F)。考虑到饮酒还会引起肝脏的脂肪变性,作者检测了ASH小鼠的固醇调节元件结合蛋白1C(SREBP-1C)和脂肪酸合成酶(FASN)的mRNA表达水平,结果显示静脉注射帕克替尼治疗后无显著变化。这些结果表明静脉注射帕克替尼治疗可改善ASH小鼠的肝损伤和纤维化程度,但不会影响其脂肪变性。

  接下来鉴于临床帕克替尼是口服给药,作者研究了口服帕克替尼是否与静脉注射一样有效。结果显示,口服帕克替尼治疗后显著降低了CCl4/乙醇诱导小鼠升高的ALT、AST水平。H&E染色结果显示,口服帕克替尼治疗后改善了肝损伤程度。天狼星红染色和α-SMA免疫组化染色结果显示,口服帕克替尼治疗后肝纤维化程度显著减轻。此外,口服帕克替尼还显著减少了小鼠肝脏纤维化相关的蛋白和mRNA表达水平。与静脉注射帕克替尼不同的是,口服帕克替尼治疗后ASH小鼠SREBP-1C和FASN的mRNA表达水平显著下降。这些结果表明口服帕克替尼治疗可改善ASH小鼠的肝损伤和纤维化程度,并且还改善了其脂肪变性。

  作者在之前的研究中发现JAK2敲除可以改善小鼠肝纤维化程度,而本研究发现了JAK2抑制剂帕克替尼在体外可以减少两种人源HSC和原代小鼠HSC的增殖、迁移、收缩以及纤维化标志物的基因和蛋白质表达。此外,体内静脉注射和口服帕克替尼能够减缓ASH和NASH小鼠模型中的肝纤维化进展,口服帕克替尼还改善了ASH小鼠模型中的肝脏脂肪变性,提示JAK2抑制剂帕克替尼可能具有治疗酒精性和非酒精性肝纤维化的前景,为后续的临床开发和应用提供了依据。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

  更多药品详情请访问 帕克替尼 https://www.kangbixing.com/drug/Pacritinib/ 


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(责任编辑:康必行-小璐)
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