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罗米司亭(Romiplate/Nplate)在造血干细胞移植患者的疗效好不好?

时间:2023-04-23 15:14 来源:医药数据 作者:康必行-小娟

  免疫性血小板减少症(ITP)是一种罕见的、严重的自身免疫性疾病,特征为血液中血小板计数低(血小板减少症)和血小板生成受损。免疫性血小板减少症患者均是由于血小板计数比较低,有发生严重出血事件和自发性擦伤风险。在临床上,TIP患者的治疗目标是提升血小板计数并维持在安全水平,降低出血风险、改善症状。临床上ITP一线采用糖皮质激素或注射球蛋白等方式,但骨质疏松等副作用较大,且超过一半的患者会治疗无效或者会复发,40%患者会转入二线ITP用药。庆幸的是,罗米司亭Nplate(romiplostim)的获批上市后为这类患者带来了新希望。有临床研究数据表明,该药可有效降低出血事件的频率和严重程度,帮助患者维持血小板计数在安全范围内。据香港济民药业专家介绍,已经有不少患者在他们的帮助下开始使用该药物。

罗米司亭

  另外,2019年美国食品和药物管理局(FDA)已批准Nplate(romiplostim)的一份补充生物制品许可申请(sBLA),将新的临床试验数据纳入该药的美国处方信息中,显示在接受该药治疗的免疫性血小板减少症(ITP)成人患者中表现出持续的血小板应答。

  罗米司亭Nplate(romiplostim)已在全球包括香港在内的69个国家和地区获批上市,获批的适应症包括对其他药物或手术治疗不佳的ITP成人患者,ITP持续至少6个月并且对皮质类固醇、免疫球蛋白或脾切除术应答不足的1岁及以上儿科患者等等。2019年11月,美国FDA还授予了罗米司亭治疗再生障碍性贫血的孤儿药资格。

  在这项1/2期多中心单臂开放试验中,我们研究了罗米司亭对异基因HSCT后输血依赖性血小板减少患者的安全性和有效性(NCT01980030)。罗米司亭可以安全地用于异基因HSCT后输血依赖性血小板减少症患者,应用≥5 ug/kg的剂量提高血小板计数超过50×109/L的中位时间为45天。因此,考虑到越来越多地使用替代供体HSCT和与HSCT后延迟血小板恢复和继发性血小板减少相关的高毒性率,罗米司亭备受关注

  接受标准护理异基因HSCT的成年患者,若为移植后超过45天且满足以下条件,即可入组:血小板计数≤20×109/L并持续7天(≤50×109/L,有出血史)或血小板输注依赖。若患者肝功能异常、血清肌酐≥176.8μmol/L、有静脉血栓病史或移植治疗骨髓增生异常综合征(研究时理论上考虑TPO受体激动剂可能刺激骨髓增生异常综合征的进展),则将其排除。每周给予患者罗米司亭1次,共持续12周,每周剂量从1μg/kg递增至最大剂量10μg/kg。主要安全终点是HSCT后3级或4级不良事件(adverse events,AEs)发生率,不包括预期与HSCT相关的不良事件以及临床显著出血事件。主要疗效终点是达到血小板计数>50×109/L的时间,且未输注血小板。

  次要终点是持续血小板反应,HSCT后GvHD 1年累积发生率(cumulative incidence,CumI)、复发率和无复发死亡率。持续的血小板反应定义为移植后连续8周血小板计数≥50×109/L且未输注血小板。研究还分析了绝对中性粒细胞计数>1.0×109/L的CumI和血红蛋白≥10g/dL的CumI。所有患者在治疗前和治疗后1年时都进行了骨髓活检。该方案得到了圣路易斯医院机构审查委员会和法国监管机构的批准,所有患者均提供书面知情同意书,符合赫尔辛基宣言。统计方法基于意向性分析,用非参数方法估计CumIs;在利益事件前发生的死亡定义为竞争风险事件,报告95%置信区间(95%confidence intervals,95%CIs)的估计值。

  血小板恢复延迟和继发性血小板减少的标准治疗是血小板输注。关于TPO受体激动剂在这种情况下的使用的文献很少,主要局限于单一病例报告或回顾性病例系列。在这里,我们报告了针对来自4家法国HSCT医院的24例患者的前瞻性临床试验,这些患者在2013年4月至2015年11月之间接受治疗。表1总结了接受罗米司亭治疗的患者特征、疾病特征和主要移植结局,其中10例患者在罗米司亭初始治疗时延迟植入,另外14例患者因GvHD和/或合并感染导致继发性血小板减少。HSCT和罗米司亭治疗启动的中位间隔时间为85天(四分位范围[interquartile range,IQR],63-117;范围,42-259)。

  19例患者完成了12次研究性罗米司亭注射,另5例患者退出了研究:其中3例死亡(1例死于移植后EB病毒相关的淋巴增殖性疾病,1例死于复发,1例死于感染性休克),1例患者因供体干细胞增多,1例患者在注射8针后血小板计数>50×109/L。共有6例患者出现21次AEs(3级,n=10;4级,n=11;根据不良事件的通用术语标准)。4例患者出现血液学并发症(2例中性粒细胞减少,1例贫血,1例全血细胞减少)。2例患者出现肝功能不全。6个月时AEs的CumI为25.2%(95%CI,7.3-43.2)。总体看来,罗米司亭耐受性良好(所报告的不良事件与药物可能不相关)。然而,5例患者退出研究,其中3例死亡,只有6例患者出现3级或4级AEs。因此,我们不能排除不良事件漏报。重要的是,在给予罗米司亭前以及治疗开始后的12周和1年时进行的骨髓活检没有显示骨髓纤维化增加,骨髓纤维化是使用TPO药物常报告的不良反应。

  关于移植结果,共有17例和12例患者分别经历了急性和慢性GvHD,急性GvHD的100天CumI为67%(95%CI,47-87),慢性GvHD的1年CumI为55%(95%CI,32-78)。无出血事件或血栓性并发症,1年复发CumI为13%(95%CI,0-27),符合对HSCT患者队列的预期。6例患者在研究过程中死亡(1例复发,1例死于移植后EB病毒相关淋巴增殖性疾病,1例肺曲霉菌病,1例感染性休克,2例死于不明原因的急性呼吸窘迫综合征)。在我们的研究人群中(>2/3接受了清髓性预处理),HSCT后的无复发死亡率为21%(95%CI,7-42),符合预期。总体而言,罗米司亭用于造血干细胞移植后血小板减少症的耐受性好,并且我们未观察到任何非预期的毒性。

罗米司亭

  在疗效方面,18例血小板减少患者对治疗有反应,达到血小板计数>50×109/L且无输注血小板的中位时间为45天(IQR,29-41;范围,21-77),所需剂量为5μg/kg(IQR,4-6.8;范围,1-11)。第一次注射前血红蛋白<10 g/dL的22例患者中有21例血红蛋白升高,在开始治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L的4例患者,中性粒细胞计数升高,表明与TPO受体激动剂(如,艾曲波帕)治疗再生障碍性贫血的患者疗效相似,16例患者获得了持久的血小板反应(连续8周,与血小板输注无关)。除了复发的患者外,其他患者在研究结束时都表现为供者嵌合状态。然而,由于病例数量有限,我们无法确定罗米司亭有效的预测因素。在没有对照组的情况下,我们不能排除自发改善的血小板恢复。本研究有效率十分令人鼓舞,起效时间约为45天。一项使用挑选的CD34细胞治疗具有类似血液疾病患者的研究显示,三系恢复的中位时间为3个月。此外,罗米司亭的获取较为方便容易。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:罗米司亭(ROMIPLATE/ROMIPLOSTIM)用药说明和注意事项

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(责任编辑:康必行-小娟)
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