依维替尼治疗造血干细胞移植后复发的急性髓系白血病1例；本文报道的是1例老年高危复发难治性伴IDH1突变的AML患者，挽救性移植后晚期复发，依维替尼单药再诱导后缓解。用IDH1抑制剂单药治疗移植后复发AML患者的报道很少见。DiNardo报道了2例移植后复发的AML患者，复发后使用依维替尼单药治疗，其中1例经过了3个周期的治疗后，骨髓原始细胞仍在70%以上，后停用依维替尼。另外1例是继发于MDS的AML，经历了2次移植，第2次移植后2个月复发，复发后使用了依维替尼单药治疗再次缓解，并且CR期持续时间超过了12个月。本例患者同样服用了依维替尼单药再诱导治疗，治疗1个月之后复查骨穿实现了完全缓解，并且清除了IDH1突变。患者口服依维替尼治疗期间出现了血液学的不良反应，主要是中性粒细胞的减少，未发现严重的分化综合征、QT间期明显延长等不良事件，通过调整口服依维替尼的剂量最终患者的血象逐渐恢复。相比化疗，其良好的安全性、居家口服的便捷性，明显提高患者的生活质量。目前有研究（NCT03564821）正在评估ivosidenib在移植后维持治疗中的潜在作用。
Ivosidenib是一种小分子抑制剂，靶向突变体异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）酶。易感IDH1突变被定义为导致白血病细胞中2-羟基戊二酸（2-HG）水平升高的那些突变，其中通过1）临床上有推荐剂量的ivosidenib和/或2）抑制突变IDH1酶活性预测有效性。根据经验证的方法，在推荐剂量下，ivosidenib浓度可持续。
这种突变中最常见的是R132H和R132Cs取代。Ivosidenib在体外以比野生型IDH1低得多的浓度抑制选择的IDH1 R132突变体。在小鼠异种移植模型中，ivosidenib对突变IDH1酶的抑制导致2HG水平降低并诱导体外和体内髓样分化。
病史摘要患者，男性，64岁，体检发现白细胞减少，完善骨髓MICM分型诊断急性髓系白血病。2020年9月7日起行DAC+HAAG方案诱导化疗，2020年9月22日复查骨髓象达完全缓解（CR），2020年10月8日外院复查骨髓象示原幼细胞占76%，本病复发。2020年10月23日外院予维奈托克+克拉屈滨+阿扎胞苷再诱导治疗，复查骨髓象缓解。2020年12月1日、2021年1月13日予维奈托克+克拉屈滨+阿扎胞苷巩固化疗2次，2021年2月26日复查骨髓象示原始细胞占29%，提示本病复发。
症状体征神志清，精神可，轻度贫血貌，全身皮肤黏膜无瘀点瘀斑，全身浅表淋巴结未及肿大。胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及。双下肢无水肿。
诊断方法2021年3月3日，骨髓形态：骨髓增生重度低下，原幼细胞占28%。结合融合基因、流式、二代测序等检查，明确诊断复发难治性急性髓系白血病，存在IDH1 p.Arg132Cys突变。
治疗方法2021年3月4日予中剂量阿糖胞苷联合地西他滨化疗，2021年3月29日行子供父异基因造血干细胞移植，2022年6月6日患者本病移植后复发，2022年6月7日起口服依维替尼500 mg、每日1次靶向再诱导治疗。
患者系老年复发难治性急性髓系白血病，预后较差，入院后完善造血干细胞移植前相关检查，2021年3月4日予中剂量阿糖胞苷联合地西他滨化疗，具体为：阿糖胞苷1 g/m2、每12小时1次、d1~3，地西他滨20 mg/m2，d1~5。2021年3月21日开始改良BU/CY方案预处理，肝素、凯时预防肝静脉闭塞病，小剂量MTX联合CSA、MMF预防移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD），2021年3月26日复查骨髓形态示骨髓抑制，未见原幼细胞；骨髓MRD：5.13%。2021年3月29日回输骨髓造血干细胞（子供父，O+供B+），含MNC：4.41×108/kg。CD34+：3.62×106/kg，CD3+：0.35×108/kg。2021年3月30日继续回输外周造血干细胞（子供父，O+供B+），含MNC：3.0×108/kg。CD34+：1.05×106/kg，CD3+：0.73×108/kg，+11 d粒系造血重建。患者出院后于定期复查骨穿，骨髓形态学均处CR状态，移植后供体细胞嵌合率（STR）均大于95%，NRAS、CSF3R、DNMT3A、IDH1、FLT3-ITD突变均阴性。2021年11月初患者皮疹伴瘙痒，对症治疗无好转，考虑慢性皮肤移植物抗宿主病，予甲泼尼龙30 mg、每日1次口服抗GVHD治疗。2021年11月14日、2021年12月18日及2022年1月21日共行阿扎胞苷维持治疗3个疗程，具体为阿扎胞苷75 mg/m2×5 d，期间复查骨髓均处完全缓解状态，NRAS、CSF3R、DNMT3A、IDH1、FLT3-ITD突变均阴性。2022年6月6日患者因血象下降复查骨穿，骨髓形态示有核细胞增生低下，原始细胞增高占6%。流式细胞分析示异常髓系原始细胞占有核细胞1.18%。染色体未见明显异常。多重PCR阴性，基因突变二代测序示IDH1（p.Arg132Cys 2.1%）、DNMT3A（p.Arg882His 2.8%）、FLT3-ITD（AR=0.033）、BCOR（p.Asp1599fs 5.6%）、CEBPA（p.Asn321Ser 2.7%）、BCORL1（p.Ser368fs 2.7%）、EZH2（p.Phe672Leu 3.6%）、CSMD1（p.Ile315Val 3.3%）、RUNX1（p.His404fs 3.2%）。患者本病复发，根据患者基因突变结果，于2022年6月7日起口服IDH1抑制剂依维替尼500 mg每日1次靶向治疗，后因患者血象下降，予调整250 mg/500 mg交替口服。期间2次复查骨穿均提示缓解，2022年7月19日患者复查骨穿示骨髓完全缓解，IDH1、RUNX1、BCOR、DNMT3A、EZH2均阴性，FLT3-ITD（AR=0.005）阳性，STR：98.8%，WT1基因转录本相对表达量为0.4%。
经上述积极治疗，目前该患者已口服依维替尼单药靶向治疗2个月，原发病处于完全缓解状态，继续口服依维替尼靶向治疗，定期门诊随诊。对于伴IDH1突变的AML移植后复发的患者，依维替尼是一种可行的治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：艾伏尼布/依维替尼(TIBSOVO)是急性髓系白血病老年患者福音？
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