维奈托克与吉瑞替尼产生高度协同作用，可有效治疗FLT3野生型高危急性髓系白血病；本研究采用维奈托克联合靶向髓系恶性肿瘤相关通路的药物进行了高通量离体药物扰动实验。将来自高危AML患者的31份样本与维奈托克（0、1和20nM）和5种浓度的64种药物共同培养。为了评估离体药物筛选平台的可靠性，本研究根据所有AML样本中药物反应谱的相似性对靶向各种通路的药物进行了汇总。

　　筛选结果显示，与维奈托克产生协同作用且有效的前3种药物为MIK665（MCL-1抑制剂）、OTX015（BET抑制剂）和吉瑞替尼（FLT3抑制剂）。MIK665与维奈托克联合效果最好，但有研究表明抗凋亡蛋白MCL-1会使AML患者对BCL-2抑制疗法产生耐药。OTX015通过降低MCL-1水平与维奈托克产生协同作用。本研究的筛选方法进一步确定了吉瑞替尼为维奈托克的高活性联合药物。试验结果如预期，吉瑞替尼在FLT3突变AML中的单药治疗效果高于FLT3野生型AML（P=0.075；）。然而，维奈托克联合吉瑞替尼在FLT3野生型中的协同作用强于FLT3突变AML（P=0.0427）。与维奈托克的协同效应仅限于吉瑞替尼，在其他FLT3抑制剂如奎扎替尼、米哚妥林或索拉非尼中未观察到。值得关注的是，在TP53突变患者亚组中，吉瑞替尼联合维奈托克的疗效最好，据报告，HMA或LDAC联合维奈托克治疗的缓解率较低。在首次诊断时无FLT3-ITD但伴TP53突变的患者结果显示吉瑞替尼与维奈托克高度协同，而其他标准治疗方法与维奈托克无协同作用或协同作用较弱。

　　研究数据确定吉瑞替尼联合维奈托克在伴FLT3野生型和TP53突变的高危AML中具有高度协同作用。维奈托克-吉瑞替尼在FLT3野生型原发性高危AML样本中具有协同作用。值得注意的是，联合治疗降低了既往接受多线治疗且无其他治疗选择的FLT3野生型患者的原始细胞计数。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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