普雷西替尼一线治疗RET融合阳性NSCLC ARROW研究数据更新；ARROW研究是一项多队列、多中心、开放标签、I/II期研究，旨在评估普雷西替尼在RET融合阳性晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和疗效。I期研究确定400mg QD为推荐的II期剂量（RP2D），II期研究根据疾病类型和治疗史在多个扩展队列中评估普雷西替尼400mg QD的疗效。

　　ARROW研究表明，在未经治疗或既往接受治疗的晚期RET融合阳性NSCLC患者中，普雷西替尼的ORR结果理想，包括良好的颅内活性和持久的PFS。

　　在ARROW研究修订方案之前，初治人群数量有限（n=29），且为研究者确定不适合接受标准铂类化疗的患者。方案修订后，入组标准扩展至纳入适合接受标准铂类化疗的初治患者，更能代表现实世界一线人群的患者队列。

　　II期研究的共同主要终点是BICR评估的ORR和安全性。次要终点包括缓解持续时间(DOR)、临床获益率(CBR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)以及RET基因改变与疗效之间的相关性。按ECOG体能状态、吸烟、CNS/脑转移瘤、治疗史和RET融合伴侣(RET fusion partner)进行亚组分析。

　　结果显示，共入组528例RET基因变异的肿瘤患者进入剂量递增和剂量扩展研究，其中281例为RET融合阳性NSCLC患者。截至2020年05月22日，共计招募了233例RET融合阳性NSCLC患者（ITT人群），包括75例初治患者和158例既往接受过治疗的患者（136例患者既往接受过铂类药物化疗，22例患者既往接受过非铂类系统治疗）。在75例初治患者中，47例患者在修订前入组，28例患者在修订后入组。

　　在初治ITT人群（n=75）中，中位年龄为63岁，52%为男性，43%为当前/既往吸烟者，59%的ECOG体能状态为1~2，33%有活动性CNS/脑转移病史。初治患者和既往接受过治疗的患者的基线特征大体相似。值得注意的是，与修订前入组的患者相比，修订后入组初治患者（n=28）的中位年龄更低，ECOG体能状态为0的比例更高，脑转移比例更低，这与该人群预期的更有利预后因素一致。

　　在初治ITT人群中，ORR为72%，4例(5%)患者达到CR，50例(67%)达到PR，14例(19%)SD，5例(7%)PD，2例(3%)不可评价。DCR为91%，CBR为80%。6个月和12个月时分别有84%和54%的患者仍有缓解。

　　对于修订前入组的初治患者，ORR为68%；对于修订后入组的患者，ORR为79%。修订前入组的初治患者的中位DOR为11.0个月，修订后入组的患者的中位DOR未达到。在基线和基线后评估的所有初治患者中均观察到肿瘤缩小。

　　在初治ITT人群中，中位随访9.2个月后，中位PFS为13.0个月；估计的6个月和12个月PFS率分别为80%和53%。修订前入组的初治患者的中位PFS为10.9个月，修订后入组的患者未达到中位PFS。在所有初治患者中，中位随访12.8个月后未达到OS；估计的6个月和12个月OS率分别为92%和82%。

　　既往接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者（n=136）中，ORR为59%，中位随访16.7个月后，中位DOR为22.3个月。在97%(116/120)的患者中观察到肿瘤缩小。中位随访18.4个月后，中位PFS为16.5个月。中位随访20.1个月后未达到中位OS，估计6个月和12个月OS率分别为85%和72%。

　　既往接受过非铂类系统治疗的RET融合阳性NSCLC患者(n=22)中，ORR为73%，中位随访时间18.5个月后未达到中位DOR，中位随访时间20.2个月后中位PFS为12.8个月。

　　所有具有可测量颅内转移的可评估患者中均观察到脑转移瘤缩小(10/10)。所有这些患者既往均接受过全身治疗，包括9例既往接受过铂类化疗的患者和1例既往接受过非铂类系统治疗的患者，4例患者既往接受过脑部放疗。颅内缓解率为70%，其中颅内CR患者3例，颅内缓解的中位持续时间为10.5个月，6个月和12个月时分别有71%和36%的仍有缓解。基线无CNS转移的患者(223/233)中，仅2例患者在数据截止时有扫描证实CNS疾病进展。

　　安全性方面，所有RET融合阳性NSCLC患者(n=281)中，7%的患者因治疗相关不良事件(TRAE)而停药。初治人群(n=116)中，108例(93%)患者发生TRAE，包括60例(52%)发生3~4级TRAE的患者。在既往接受过治疗人群(n=165)中，156例(95%)患者发生了TRAE，包括93例(56%)发生3~4级TRAE的患者。

　　初治和既往接受过治疗人群中最常见的治疗相关严重AE为非感染性肺炎（pneumonitis，分别为5%和5%）和感染性肺炎（pneumonia，分别为6%和4%）。中性粒细胞减少症是导致剂量降低（分别为15%和14%患者）和给药中断（分别为16%和16%）的最常见TRAE，非感染性肺炎是导致永久停止治疗的最常见TRAE。普雷西替尼是野生型RET和致癌RET融合(CCDC6-RET)和突变(RET V804L、RET V804M和RET M918T)的激酶抑制剂，其半数最大抑制浓度(IC50s)小于0.5nm。在纯化酶分析中，普雷西替尼抑制DDR1、TRKC、FLT3、JAK1-2、TRKA、VEGFR2、PDGFRb和FGFR1的浓度较高，但在Cmax下仍能达到临床要求。在细胞检测中，普雷西替尼抑制RET的浓度分别比VEGFR2、FGFR2和JAK2低约14倍、40倍和12倍。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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