阿达格拉西布(ADAGRASIB)治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌让43%的患者肿瘤缩小？【康必行海外医疗】

　　Krazati（阿达格拉西布）导致43%先前治疗的具有KRAS G12C突变的NSCLC患者的肿瘤缩小。阿达格拉西布可使65%KRAS G12C突变肿瘤细胞或临床标本移植瘤出现明显的肿瘤消退，且对携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌患者也具有良好的疗效和安全性。

　　该批准基于I/II期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）的结果，该试验评估了Krazati（以前称为MRTX849）在具有KRAS G12C突变的不可手术或转移性实体瘤患者中的效果。研究参与者每天两次接受Krazati片剂，直到他们经历疾病进展或不可接受的副作用。没有安慰剂组或比较治疗组。

　　当研究人员在2019年分子靶点和癌症治疗国际会议上报告一小群患者的初步结果时，Krazati受到了极大的乐观欢迎。接受最佳60毫克剂量的五分之三的可评估NSCLC患者（600%）经历了肿瘤缩小，尽管结果对于结直肠癌或阑尾癌患者来说并不那么令人印象深刻。

　　后来对112名晚期肺癌患者的分析在2022年美国临床肿瘤学会年会上发表，这些患者尽管接受了铂类化疗和免疫检查点抑制剂的治疗，但仍出现了疾病进展，并同时发表在《新英格兰医学杂志》上。

　　在该分析中，所有患者每天两次接受600mg剂量的Krazati阿达格拉西布，总缓解率为43%，中位缓解持续时间为8.5个月。值得注意的是，三分之一的癌症扩散到大脑的患者经历了肿瘤缩小。在对I期和II期研究队列的汇总分析中，估计的中位总生存时间为14.1个月。

　　Krazati通常是安全的，但大多数研究参与者都出现了副作用。最常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、食欲下降、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肿胀（水肿）、呼吸急促、肝毒性、肾损伤、贫血、白细胞计数减少、肝酶升高、脂肪酶升高和各种其他实验室异常。Krazati包装说明书上有关于严重胃肠道症状、称为QTc间期延长的心律异常、严重肝毒性和间质性肺疾病或肺部炎症的警告。

　　研究人员最近报告说，Krazati可以安全地与检查点抑制剂Keytruda（pembrolizumab）联合使用;类似的Lumakras-Keytruda组合引起了严重的肝毒性。然而，在既往接受过治疗的患者中，使用Krazati-Keytruda组合进行一线治疗的总体缓解率（49%）并不比单独使用Krazati高多少，尽管它似乎随着时间的推移而改善。计划进一步的试验来比较Krazati加Keytruda与Keytruda加化疗在新诊断的NSCLC患者中的效果。

　　靶向治疗对具有特定基因突变或其他明显特征的癌症起作用。肺部肿瘤可以携带几种突变，使它们对此类药物敏感，但其中一些-如ALK，RET和ROS1-很少见。相比之下，KRAS基因使蛋白质参与调节细胞生长的信号通路，是癌症患者中最常见的改变基因之一。长期以来被认为是“不可成药的”，KRAS以及相关的HRAS和NRAS基因与大约三分之一的癌症有关。FDA于2021年<>月批准了第一款KRAS抑制剂Lumakras（索托拉西布）。

　　Krazati和Lumakras都靶向一种称为KRAS G12C的突变，该突变存在于约14%的NSCLC肿瘤中。来自Mirati Therapeutics的Krazati适用于患有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC的成人，这些成人以前至少接受过一次全身治疗。FDA还批准了两种伴随诊断测试，用于检测肿瘤组织或血液中的突变。

　　美国食品药品监督管理局（FDA）批准加速批准Krazati（adagrasib），这是第二种KRAS抑制剂，用于治疗具有常见突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。一种新的靶向治疗的批准突出了基因组检测对于确定哪些患者可能受益的重要性。

　　阿达格拉西布服用注意事项：

　　1、胃肠道不良反应：阿达格拉西布可引起重度胃肠道不良反应。根据指征，监测和管理使用支持性治疗的患者，包括止泻药、止吐药或补液。根据严重程度暂停、减量或永久停用阿达格拉西布。

　　2、QTc间期延长：阿达格拉西布可导致QTc间期延长，从而增加室性快速性心律失常（例如，尖端扭转型室性心动过速）或猝死的风险。

　　3、肝脏毒性：阿达格拉西布可引起肝毒性，可能导致药物性肝损伤和肝炎。