膀胱癌如何治疗？膀胱癌靶向药厄达替尼（Balversa,Erdafitinib）是首款口服的FGFR抑制剂，其FGFR3或FGFR2改变已超越传统的铂类疗法，可以用于治疗尿路上皮癌。肿瘤靶向药物厄达替尼基因检测对药物使用的部分指导信息；厄达替尼是一种新型的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂，对于具有FGFR3改变的实体肿瘤患者，特别是尿路上皮癌患者，显示出巨大的治疗前景。

　　佳学基因靶向药物基因检测的一个重要工作方向是理解患者对FGFR抑制剂的抗药性机制。在肿瘤靶向药物基因检测研究中，基因解码发现厄达替尼可以通过诱导不完全的自噬和增加细胞内的活性氧水平来杀死细胞。肿瘤精准用药基因解码建立了一个对厄达替尼抗药的细胞株，即RT-112-RS。

　　对抗药性RT-112-RS细胞和亲本RT-112细胞进行的全转录组RNA测序（RNA-Seq）和Cytospace分析揭示了P4HA2是厄达替尼抗药性的关键。增益和功能丧失的研究为P4HA2在RT-112细胞中赋予抗药性提供了证据。此外，P4HA2可以稳定HIF-1α蛋白，从而激活下游目标基因来降低膀胱癌中的活性氧水平。反过来，HIF-1α可以直接与P4HA2启动子结合，表明在膀胱癌中P4HA2和HIF-1α之间存在一个正向环路。这些结果表明P4HA2在介导对厄达替尼的获得性抗药性中发挥了重要作用，并为膀胱癌治疗提供了一个潜在的靶点。

　　为了概述成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因变异，以及厄达替尼（Balversa，Janssen Pharmaceuticals）在膀胱癌中的药理学、临床效果、剂量与给药、成本和治疗地位。佳学基因研究分析了厄达替尼作为转移性尿路上皮癌治疗选择的临床应用。分析表明厄达替尼是一种新型的全谱FGFR抑制剂，最近被批准用于治疗接受过至少一种含铂方案治疗的患有特定FGFR基因变异的晚期尿路上皮癌患者。厄达替尼与FGFR2和FGFR3受体的结合抑制了FGF的活性，导致细胞死亡。厄达替尼以片剂形式提供，目前推荐的每日剂量为8毫克，如果耐受，可以在开始治疗14至21天后增加到9毫克。一个二期临床试验显示，接受厄达替尼治疗的患者平均无病生存期为5.5个月（95%置信区间[CI]，4.2-6.0个月）。此外，40%（95%CI，31-50%）的患者对厄达替尼治疗有反应。接受厄达替尼治疗的患者应特别监测血清磷水平和视力变化。其他不良反应包括贫血、血小板减少和电解质异常。

　　通过对大量肿瘤精准用药850基因检测的分析，在10-20%的转移性尿路上皮癌中，都发生了成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）的突变和融合，这使得癌细胞对FGFR抑制剂敏感。然而，由于习得性抗药性的发展，这些药物的应答往往是短暂的。肿瘤精准用药研究的目标是在两个之前未被描述过的携带FGFR3融合基因的膀胱癌细胞系中，识别出对FGFR抑制剂抗药性的机制，并评估合理的联合疗法以增强对这些药物的敏感性。研究时，在两个携带FGFR3融合基因的细胞系SW780（FGFR3-BAIAP2L1融合）和RT4（FGFR3-TACC3融合）中，通过长期暴露于FGFR抑制剂BGJ398，生成了对FGFR抑制剂的习得性抗药性。通过磷酸化受体酪氨酸激酶（RTK）阵列和免疫印迹检测受体酪氨酸激酶水平的变化。

　　通过Cell-Titre Glo试剂盒以及碘化丙啶染色和FACS分析，评估细胞活力和增殖的变化。对携带FGFR3融合基因的SW780和RT4膀胱癌细胞系进行长期的FGFR抑制剂BGJ398治疗，产生了抗药性克隆。这些克隆对已经获得临床批准的FGFR抑制剂厄达替尼和共价结合的不可逆FGFR抑制剂TAS-120都产生了交叉抗性，但对MEK抑制剂Trametinib仍保持敏感，这表明抗性是通过MAPK信号的替代激活介导的。

　　FGFR抑制剂抗药性的SW780和RT4细胞线表现出pERBB3的表达增加，令人惊奇的是，与FGFR抑制剂和ATP竞争性全谱ERBB抑制剂AZD8931的联合治疗可以克服这种抗性。值得注意的是，在FGFR抑制剂治疗开始的24小时内，父本的FGFR3融合驱动细胞系也出现了pERBB3的快速诱导和pERK的重新激活，而FGFR抑制剂和AZD8931的联合治疗延迟了pERBB3和pERK的重新激活，并协同地抑制了细胞增殖。肿瘤精准用药基因解码的结果表明，pERBB3的表达增加是FGFR3融合驱动的膀胱癌对FGFR抑制剂适应性抗药性的关键机制，而且这种现象在FGFR抑制剂治疗后迅速发生。基因解码发现，通过与全谱ERBB抑制剂的联合治疗可以克服这种抗药性，并建议对于携带FGFR3融合基因的膀胱癌，应进一步研究FGFR抑制剂和全谱ERBB抑制剂的首线联合治疗。

　　FGFR是酪氨酸激酶的子集，其在一些肿瘤中是不受调节的并且影响肿瘤细胞分化，增殖，血管生成和细胞存活，FGFR上市的适应症主要集中在胆管癌和尿路上皮癌上。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：厄达替尼(BALVERSA/ERDAFITINIB)的适应症和作用机制以及临床治疗效果

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