治疗局部晚期或转移性RET融合+实体瘤疗效如何？FDA已批准将塞普替尼（Retevmo）加速批准用于患有局部晚期或转移性实体瘤的成年患者，这些实体瘤在之前的全身性治疗中或之后已经进展，或者没有令人满意的替代治疗方案。Selperctinib塞普替尼是一种激酶抑制剂。Selperctinib塞普替尼抑制野生型RET和多种突变RET亚型，抑制VEGFR1和VEGFR3，IC50值在0.92 nM至67.8nM之间。在其他酶分析中，Selperctinib在临床上仍能达到的较高浓度时也抑制FGFR1、2和3。在细胞分析中，Selperctinib塞普替尼在低于FGFR1和2的大约60倍浓度下抑制RET，且比VEGFR3低约8倍。

　　该监管决定得到了1/2期LIBRETTO-001试验（NCT03157128）数据的支持，该试验招募了41名RET融合阳性肿瘤的患者，而不是非小细胞肺癌和甲状腺癌。

　　通过利用下一代测序在97.6%的患者中检测到RET融合，其中2.4%的融合是使用FISH鉴定的。

　　在全能患者群体中，塞尔帕替尼的总体缓解率（ORR）为44%（95%CI，28%-60%），其中4.9%的患者达到完全缓解，39%的患者出现部分缓解。该药物的中位反应持续时间（DOR）为24.5个月（95%CI，9.2-不可评估），67%的患者经历持续至少6个月的反应。

　　获得反应的肿瘤类型是胰腺癌，结直肠癌（CRC），唾液，未知原发性，乳腺，软组织肉瘤，支气管类癌，卵巢癌，小肠癌和胆管癌。

　　在11例胰腺癌患者中，该药物产生的ORR为55%（95%CI，23%-83%），DOR范围为2.5个月至38.3个月以上。在10例CRC患者中，塞普替尼的ORR为20%（95%CI，2.5%-56%），DOR范围为5.6个月至13.3个月。在唾液癌患者（n=4）中，ORR为50%（95%CI，7%-93%），DOR范围为5.7个月至28.8个月以上。在3例未知原发性癌症患者中，该药的ORR为33%（95%CI，0.8%-91%），DOR为9.2个月。

　　在整个疗效人群中，中位年龄为50岁（范围，21-85岁），54%的患者是女性。此外，68%的患者是白人，24%是亚洲人，4.9%是黑人。百分之七的患者是西班牙裔或拉丁裔。关于ECOG性能状态，95%的状态为0或1，5%的状态为2。大多数患者（95%）患有转移性疾病。90%的患者接受过全身性治疗，中位数为2次接受前验（范围，0-9）。值得注意的是，32%的患者接受了3次或更多的先前治疗。

　　关于安全性，至少25%的患者经历的最常见的不良反应包括水肿，腹泻，疲劳，口干，高血压，腹痛，便秘，皮疹，恶心和头痛。RET中的某些点突变或染色体重排涉及RET不同的框架融合，可导致组成性激活的嵌合RET融合蛋白，这些蛋白通过促进肿瘤细胞系的细胞增殖而发挥致癌作用。在体外和体内肿瘤模型中，selpercatinib塞普替尼在含有由基因融合和突变引起的RET蛋白的组成性激活的细胞中表现出抗肿瘤活性，包括CCDC6-RET、KIF5B-RET、RET V804M和RET M918T。此外，selpercatinib塞普替尼在植入患者来源的RET融合阳性肿瘤的小鼠体内显示出抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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