泊马度胺（Pomalyst）三联疗法治疗复发性难治性多发性骨髓瘤效果如何？泊马度胺（每天4 mg，以21/28天为周期）联合地塞米松（每周1次）是rrMM患者的一种标准治疗方案，在两项Ⅲ期临床试验（MM-003和MM-010）中，该方案均获得了4~4.6个月的无进展生存期（PFS）。然而该方案毒性较大，60%的患者会出现与治疗相关的3/4级事件，甚至导致治疗中断（66%）和剂量减少（24%）。虽然最近有研究表明在泊马度胺-地塞米松方案中添加蛋白酶体抑制剂或单克隆抗体具有更好的骨髓瘤控制效果，但代价为毒性增加。

　　Exportin 1(XPO1)介导肿瘤抑制蛋白(TSPs)的核输出和功能失活，与多发性骨髓瘤(MM)的不良预后相关，并有助于蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节药物(IMiD)耐药性。Selinexor(SEL)是一种首创的新型、口服核输出选择性抑制剂(SINE)化合物，可抑制XPO1，诱导TSP的核滞留和活化。

　　Selinexor已获批与低剂量地塞米松(dex)±硼替佐米(BOR)联合用于既往接受过治疗的MM患者。在Ⅲ期BOSTON研究中，每周一次Selinexor+硼替佐米+地塞米松(XVd)与标准每周两次硼替佐米+地塞米松(Vd)相比，XVd显著改善了无进展生存期(PFS)和总缓解率(ORR)，周围神经病变显著减少，不过XVd组使用的硼替佐米比Vd中少40%，地塞米松比Vd组少25%。

　　在硼替佐米和来那度胺(LEN)难治的MM患者中，泊马度胺(POM)联合地塞米松治疗的ORR为31%，中位PFS(mPFS)为4个月。本研究假设在Pd基础上加用每周一次selinexor(XPd)是一种有效的全口服联合治疗，在来那度胺和硼替佐米难治的MM患者中安全可控。

　　65例患者（33例男性）入组，中位年龄64岁（范围37-85岁），既往治疗中位线数为3（范围1-10）。既往治疗/难治性比率为LEN 100%/85%、BOR 92%/49%、卡非佐米43%/37%、泊马度胺31%/29%、达雷妥尤单抗(dara)26%/26%。

　　RP2D为SEL 60 mg QW,泊马度胺4 mg（第1-21天），dex 40 mg QW.常见血液学、治疗相关不良事件(TRAE)包括（所有级别，≥3级）：中性粒细胞减少(63%，55%)、贫血(58%，32%)和血小板减少(54%，31%)。非血液学TRAE包括恶心(62%，2%)、疲乏(55%，11%)和食欲下降(45%，2%)。

　　在泊马度胺初治或非难治性MM患者(N=44)中，ORR为57%（1例sCR,1例CR,8例VGPR,15例PR）；mPFS为12.2个月。在接受RP2D治疗的患者(N=20)中，ORR为65%（1例sCR,5例VGPR,7例PR）；中位随访3.9个月，mPFS未达到。在泊马度胺难治性患者和既往dara治疗的患者中，ORR分别为44%(7/16)和60%(9/15)。

　　在既往接受过大量治疗的MM患者中，SEL每周一次可以安全地与Pd联合给药，未发现新的安全性信号。XPd全口服联合给药具有高度活性，在RP2D下ORR为65%（与Pd的预期ORR≤30%相比），并产生持久缓解，mPFS可达12.2个月。这些数据支持在既往接受LEN、PI和抗CD38单抗治疗的患者中进行全口服联合XPd对比Pd的Ⅲ期研究计划。

　　泊马度胺的药代动力学受CYP1A2介导的代谢通路支配。临床上最重要和最相关的CYP1A2抑制剂是氟喹诺酮类药物（环丙沙星、氧氟沙星），这些抗生素的过量使用在理论上可以保留泊马度胺隔日给药的疗效，但是在该研究中采用的强制性抗菌药物为复方新诺明，并且未观察到中性粒细胞减少性发热，因此可以排除过量使用氟喹诺酮类药物可能引起的疗效偏差。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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