晚期肾透明细胞癌（RCC）患者口服HIF-2α抑制剂MK-6482贝组替凡：一项Ⅰ/Ⅱ期研究的最新随访；美国美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了一种口服缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂WELIREG贝组替凡，用于治疗患有von Hippel-Lindau(VHL)病的成年患者，这些患者需要治疗相关的肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)，而不需要立即进行手术。贝组替凡wellieg(40mg片剂)的推荐剂量为120 mg，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。批准是基于开放标签研究004试验(N=61)的结果，其中主要疗效终点是VHL相关肾细胞癌患者的总有效率。

　　在美国，透明细胞癌（ccRCC）约占肾癌病例的70%。一些一线治疗已被批准用于ccRCC，但很少有患者可达到完全缓解，大多数患者在5~11个月内发生进展。RCC的一个关键致癌因子是转录因子缺氧诱导因子2α（HIF-2α）。MK-6482贝组替凡则是一种小分子HIF-2α抑制剂，可阻断HIF-2α与HIF-1β的异源二聚，诱导小鼠移植肾细胞癌模型的肿瘤消退。本文提供的最新数据是贝组替凡MK-6482首次在人类晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02974738）中关于ccRCC患者扩展队列的进一步随访。

　　研究方法：研究入组患者为年龄≥18岁的晚期ccRCC，既往治疗≥1次，RECIST v1.1可测疾病，ECOG状态0或1，器官功能正常，预期寿命≥6个月。患者口服贝组替凡MK-6482 120mg，每日1次。在基线（第9周之前的7天内）检查时评估肿瘤，然后每8周评估一次；使用RECIST v1.1评估疗效。主要终点是安全性。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。

　　研究结果：共有55例ccRCC患者（扩展队列52例，剂量递增队列3例）接受120mg的贝组替凡MK-6482治疗。既往治疗的中位数为3（范围1-9）。42例患者（81%）曾接受过PD-1/L1抑制剂，48例患者（92%）曾接受过VEGF抑制剂。根据IMDC标准，13例（24%）被划分为有利风险，42例（76%）被划分为中等或较差风险。中位随访时间为28个月。

　　最常见（＞30%）的所有级别全因不良事件为贫血（76%）、疲劳（71%）、呼吸困难（49%）、恶心（36%）、咳嗽（31%）和缺氧（31%）。最常见的3级不良事件贫血（27%）和缺氧（16%）。2例（4%）出现4级不良事件，4例（7%）出现5级不良事件，但4级或5级不良事件均与治疗无关。

　　ORR为25%，其中PR 14例，SD 30例（55%）。疾病控制率（CR+PR+SD）为80%。中位DOR未达到；77%的患者肿瘤应答≥6个月。中位PFS为14.5个月；12个月PFS率为51%。

　　根据IMDC风险，13例风险良好的患者中有4例达到PR（ORR=31%），42例风险中等或较差的患者中有10例达到PR（ORR=24%）；疾病控制率分别为92%和76%。截至2020年6月1日，33例患者（60%）因PD而停药，2名患者（4%）因AEs而停药；11例患者（20%）正在接受治疗。

　　研究结论：在进一步随访中，MK-6482单药治疗具有良好的安全性和抗肿瘤活性，且在所有IMDC风险组的ccRCC患者中仍然具有良好的耐受性。类似人群的Ⅲ期试验正在进行中。

　　Belzutifan贝组替凡（MK-6482）是一种小分子HIF-2α抑制剂，临床前研究已证实可诱导肾细胞癌模型的肿瘤消退，此前也报道了首个人类实体瘤的Ⅰ期研究。2021年ASCO GU大会口头报告中，一项MK-6482单药治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究以及一项MK-6482联合卡博替尼的Ⅱ期研究再传捷报，HIF-2α抑制剂在晚期肾癌治疗中显露出不俗的潜力！如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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