在接受米托坦的ACC患者中增加依托泊苷剂量的潜在益处？本研究首次证明了米托坦/密妥坦和依托泊苷在晚期ACC治疗中的药代动力学药物相互作用。同时使用米托坦治疗的患者的依托泊苷清除率比未使用米托坦治疗的参考人群高2.5倍。米托坦适用于无法手术的、功能性和非功能性肾上腺皮质癌、肾上腺皮质增生以及肿瘤所致的皮质醇增多症。

　　在服用米托坦的过程中，有些患者会出现不良反应，有些患者可能没有明显不适。

　　还报告了当患者同时接受苯巴比妥时，替尼泊苷的清除率提高了2.5倍-这是鬼臼毒素的半合成依托泊苷样衍生物，苯巴比妥是CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)的强诱导剂。米托坦可以诱导CYP3A4和ABC转运蛋白，尤其是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和P-gp。已知这两种重要的外排蛋白有助于依托泊苷的胆汁和消化排泄。因此，米托坦可以增加依托泊苷的代谢清除和排泄，导致低于治疗药物的血浆暴露。

　　米托坦/密妥坦联合铂-依托泊苷化疗是转移性肾上腺皮质癌(ACC)的一线治疗，尽管该方案的疗效有限。米托坦/密妥坦和依托泊苷（CYP3A4的底物）之间的药代动力学药物相互作用可能导致化疗耐药。这项初步研究的目的是评估米托坦和依托泊苷在ACC患者中的药代动力学相互作用。

　　连续5名接受铂依托泊苷治疗的ACC患者（第1周期第1-2-3天120-150 mg/m2），有或没有伴随的米托坦/密妥坦，都包括在内。在没有限制性毒性的情况下，自第2周期起建议增加依托泊苷的剂量。在每次输注后0、4和24小时使用液相色谱法测量血浆依托泊苷浓度。在每个周期测定依托泊苷的清除率和曲线下面积(AUC)。

　　患者接受了2至6个化疗周期，联合米托坦(N=4)或米托坦停药后(N=1)。与米托坦/密妥坦联用（4.95 L/h）的依托泊苷清除率是米托坦停药后（2.53 L/h，P=0.014）的两倍，是未使用米托坦治疗的参考人群（1.81 L/h）的2.5倍）。在米托坦下对四名患者进行了依托泊苷剂量递增，在剂量为300 mg/m 2/天时导致两个轻微的肿瘤反应和一个严重的毒性（发热性发育不全）。肿瘤反应与较高的依托泊苷AUC相关（267.3 vs 188.8 mg.h/L，P=0.04）。

　　米托坦/密妥坦和依托泊苷之间的药物相互作用可能导致铂-依托泊苷化疗的低疗效。这项初步研究进一步表明，在接受米托坦的ACC患者中增加依托泊苷剂量的潜在益处。

　　在我们的研究中，两名患有进展性疾病的患者同时接受米托坦/密妥坦治疗，显示依托泊苷AUC范围为157.6至243.0 mg.h/L。在SCLC患者中，依托泊苷AUC低于254.8 mg.h/L与较短的生存期显着相关。尽管疗效的目标AUC可能因一种肿瘤类型而异，但该结果表明我们患有进展性疾病的患者的治疗后依托泊苷AUC。最后，与其他肿瘤类型相比，BRCP和P-gp在ACC中高度表达。米托坦甚至可以增加这些蛋白质在肿瘤细胞中的表达，从而限制依托泊苷在肿瘤内的扩散，从而赋予化疗耐药性。

　　总体而言，ACC患者与米托坦/密妥坦的药代动力学相互作用可以部分解释抗血管生成激酶抑制剂的有限功效，它们也是CYP3A4和ABC转运蛋白的底物。事实上，在一项II期试验中，舒尼替尼的疗效和毒性（0%的反应和26%的3-4级不良事件）在ACC患者中低于预期。这些患者中的大多数接受了米托坦，与目标血浆治疗水平相比，舒尼替尼暴露不足。药代动力学评估应包括在未来的临床试验中，以解决米托坦对血浆暴露于联合抗肿瘤治疗的潜在影响。

　　米托坦/密妥坦和依托泊苷之间的药物相互作用可以解释标准剂量依托泊苷在ACC患者中的有限疗效。

　　米托坦是唯一获得FDA和EMA批准的肾上腺皮质癌治疗靶向药物，用于晚期不可切除性、转移性或复发性肾上腺皮质癌患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：米托坦/密妥坦(MITOTANE/LYSODREN)的功效作用与副作用

　　更多药品详情请访问 米托坦 https://www.kangbixing.com/drug/mituotan/