亿珂Imbruvica(ibrutinib)是什么药？套细胞淋巴瘤（MCL）在研究PCYC-1104-CA(简称研究1104)(NCT01236391)中，对亿珂的安全性和有效性进行了评估。试验共入组了111名先前接受过至少一次治疗的MCL患者。所有患者每次接受亿珂560mg，每日一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

　　入组患者的人群特征为：中位年龄68岁，77%为男性，92%为白人。在基线时，89%的患者ECOG评分为0或1。既往治疗的中位次数为3次，其中11%的患者接受过干细胞移植。39%的受试者至少有一个5厘米的肿瘤，49%的受试者有骨髓受累，54%的受试者在筛查时有结节外受累。本次试验主要观察终点为研究者评估的客观反应率（ORR）。试验结果表明，所有患者的ORR为65.8%，CR为17.1%，PR为48.6%，中位DOR为17.5个月。独立审查委员会（IRC）评估的ORR为69%，平均反应时间为1.9个月。

　　亿珂是一种有效的、不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。它与BTK活性位点中的半胱氨酸残基C481形成共价键，导致BTK酶活性的持续抑制。BTK是B细胞抗原受体（BCR）通路的重要信号分子，在套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（CLL）等几种B细胞恶性肿瘤的发病机制中发挥作用。临床前研究表明，亿珂在体外有效抑制恶性B细胞增殖和体内存活以及细胞迁移和底物粘附。

　　在早期临床研究中，亿珂的活性已被描述为包括快速降低淋巴结病伴有瞬态淋巴细胞增多症，表明该药物可能对细胞归巢或迁移到组织微环境中的因素有直接影响。

　　在慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞的临床前研究中，据报道亿珂可促进细胞凋亡，抑制增殖，并阻止CLL细胞对微环境提供的生存刺激做出反应。这也导致减少MCL1恶性B细胞中的水平（抗凋亡蛋白）。用亿珂处理活化的CLL细胞导致BTK酪氨酸磷酸化的抑制，并且还有效地消除了该激酶激活的下游生存途径，包括ERK1/2,PI3K和NF-κB.此外，伊布替尼在体外抑制CLL细胞的增殖，有效阻断微环境中向CLL细胞提供的存活信号，包括可溶性因子（巴夫,IL-6,IL-4和TNF-α),纤连蛋白订婚和基质细胞接触。

　　据报道，亿珂可减少慢性淋巴细胞白血病细胞趋化性朝向趋化因子CXCL12和CXCL13，并抑制刺激后的细胞粘附B细胞受体（BCR）。此外，亿珂下调CD20（靶标利妥昔单抗/奥法妥单抗）通过定位CXCR4/SDF1轴。总之，这些数据与机制模型一致，其中亿珂阻断BCR信号传导，从而驱动细胞进入细胞凋亡或破坏细胞迁移和对保护性肿瘤微环境的粘附。

　　亿珂耐药处理

　　伊鲁替尼耐药虽不常见但发生率逐渐增多，越来越多的研究致力于评估患者耐药的风险，这类患者治疗应联合用药，或将伊鲁替尼作为造血干细胞移植或其他长期治疗措施前的过渡，或者选择优于亿珂的二代BTK抑制剂：阿卡替尼。近期一项II期临床研究显示，对于亿珂不耐受或使用中出现疾病进展或复发／难治CLL患者，阿卡替尼均显示出很好的疗效，有效率超过70%，其中约5%的患者可达完全缓解。对于亿珂不耐受的患者，更换为阿卡替尼后，不良反应减少。当前，NCCN指南已经将阿卡替尼列为复发／难治CLL治疗的一类推荐。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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