考比替尼是一种癌症药物，可以干扰体内癌细胞的生长和扩散。考比替尼是有效，选择性，可口服的MEK抑制剂，抑制MEK1的IC50为4.2 nM，其对MEK1的选择性比对MEK2高100倍以上，对其他很多丝氨酸-苏氨酸和酪氨酸激酶没有显著抑制作用。

　　在黑色素瘤中存在一条致病明确的通路----MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK信号通路）。当通路中的重要基因如RAS或BRAF发生突变后，会导致Ras-MAPK通路的不受机体调控的异常性持续激活，而活化后的MAPK进入细胞核，调节与细胞增殖或分化相关基因的转录，引起相应的生物学效应，导致细胞增殖不受限继而引发肿瘤。

　　在多种恶性肿瘤细胞中普遍存在MAPK通路的持续激活。威罗非尼（Vemurafenib）可以靶向BRAF位点，选择性阻断BRAF蛋白的活性，从而阻断其下游的信号通路传导。考比替尼（cobimetinib）则可以靶向MEK1/2，阻断MEK蛋白活性，从而阻断其下游的信号通路传导。两药cobimetinib+Vemurafenib联合用药方案一定程度上对该通路达到了双重阻滞效应。抗肿瘤效果也明显增强。在临床试验中，也为BRAFV600突变的黑色素瘤患者带来明确的获益。

　　一项atezolizumab联合combetinib治疗KRAS突变结直肠癌患者的试验。联合机理：考比替尼可以诱导T细胞浸润，上调MHC I，增加免疫药物的疗效。

　　KRAS突变的结直肠癌中有效率是20%，在所有的结直肠癌患者中有效率是17%，包含非MSH类结直肠癌患者。而且从安全性结果看到，在结直肠癌患者中，atezolizumab联合combetinib在最大给药剂量时患者耐受性良好。

　　这个试验一经爆出，得到了国内外医生的热烈讨论，它的意义有二：1.在结直肠癌中，KRAS或BRAF突变的患者治疗方案需要至少三药以上的药物联合，且对传统的西妥昔单抗无效。患者治疗难度较大，而此方案也为这类突变患者提出了一个较好的治疗方案。2.对于非MSI-H患者如何使用PD1免疫治疗提出了一个高效低毒的用法。结直肠癌目前使用免疫治疗一般限于MSI-H的患者，但这类患者比例极低（10%以下），一大批比例的非MSI-H结直肠癌患者无法从免疫治疗中获益，而适当的低毒性的联合治疗是重要的解决思路，该试验证明了联合考比替尼的可行性。非MSI-H的患者可以考虑一下。

　　考比替尼服药指南：

　　考比替尼开始治疗前确证在肿瘤标本中BRAF V600E或V600K突变的存在。推荐剂量是对每个28-天疗程的头21天60 mg口服，一天1次直至疾病进展或不可接受毒性。有或无食物服用考比替尼。

　　考比替尼的剂量调整：考比替尼首次剂量减少：40毫克口服/每天1次；第二次剂量减少：20mg口服/每天1次；随后的修改：如果不能耐受20毫克剂量，则永久停用考比替尼。

　　服用考比替尼时不要服用强效或中度CYP3A抑制剂：对于服用考比替尼60 mg的患者，如果同时短期（≤14天）使用中度CYP3A抑制剂是必要的，则将剂量减少至20 mg;停用中度CYP3A抑制剂后，恢复之前的考比替尼剂量。对服用降低剂量的考比替尼（每日40或20 mg）的患者使用强效或中度CYP3A抑制剂的替代品剂量减少。

　　考比替尼是一种口服小分子MEK拟制剂，由罗氏研发，与2015年11月或FDA批准用于联合维莫非尼联合治疗BRAF V600E或者BRAF V600K突变阳性无法手术切除或者转移的黑色素瘤。

　　除了结直肠癌，在其他实体瘤中，考比替尼的临床试验也开展了很多，比如对于化疗进展的乳腺癌患者，Atezolizumab+Cobimetinib+Eribulin(ACE)联合治疗（NCT03202316）还在招募中。ALK进展的肺癌患者，考比替尼联合艾乐替尼的试验也在招募中。相信这一常见靶点的药物会在更多癌种中发挥效用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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