卡博替尼是一种有效的抑制剂，多药和毒素挤压转运蛋白1和2-k，是多药耐药性蛋白2的底物。在群体药代动力学分析中未发现影响卡博替尼药代动力学的具有临床意义的协变量。模型预测表观清除率低的甲状腺髓样癌患者更有可能早期剂量保留/减少卡博替尼，平均剂量在第85天较低。然而，纵向肿瘤模型表明，卡博替尼剂量从140毫克/天减少到60毫克/天并不能显着降低甲状腺髓样癌患者肿瘤生长抑制。

　　MAIC分析还有其他值得考虑的限制。匹配不能解释试验人群之间的所有差异，并且该MAIC的结果可能受到试验间一些残余差异的影响，正如尽管匹配和调整但安慰剂组的生存结果差异所证明的那样。尽管基线加权和匹配，但比较试验之间可能存在额外的效果修饰符。例如，随机化后的治疗依从性在比较试验中可能会有所不同，从而影响最终的药物暴露并影响治疗相关的结果。未知的预后变量（即影响结果但不改变治疗效果的协变量）也可能存在差异。在锚定分析中，纯粹的预后变量不会影响结果的解释，因为它们不会因为研究内随机化而影响每种药物与安慰剂的相对治疗效果。然而，在目前的非锚定分析中，卡博替尼cabozantinib和瑞戈非尼的比较是基于绝对而非相对治疗结果，结果可能受到研究开始时未知预后变量的潜在不平衡或（特别是与OS相关）进展后治疗的异质性的影响。

　　临床前药物卡博替尼弱碱性，在水介质中弱溶解，呈ph依赖的溶解度曲线(0.11mg/ml在0.01n hcl中，在ph≥4时几乎不溶)。卡博替尼是一种有效的抑制剂，卡博替尼在体外的mdck细胞试验中也显示出高的细胞通透性(p app值在70-110nm/s)。因此，卡博替尼被认为是一种低溶解度和高渗透性的ii类化合物分类方案生物制药拥有属性。卡博替尼-苹果酸盐在商业上可用于胶囊剂和片剂剂。

　　来自3期CELESTIAL和RESORCE试验的数据，报告了卡博替尼cabozantinib和瑞戈非尼用于既往索拉非尼治疗后晚期HCC患者二线治疗的比较疗效和安全性估计。HCC的治疗领域正在迅速扩大，因此需要直接的临床试验数据来指导二线HCC治疗决策。在这种情况下，间接治疗比较提供了标准化的方法来生成比较估计值，这些估计值被广泛接受用于卫生技术评估，并且在临床领域越来越多地认识到它们具有指导临床医生决策的潜力。

　　由于RESORCE人群和CELESTIAL的二线亚群的基线特征存在临床相关差异，卡博替尼cabozantinib和瑞戈非尼的标准间接治疗比较不可行。因此，选择MAIC作为更稳健的比较方法，根据比例风险(PH)假设的三个测试结果选择非锚定方法进行生存分析，这表明不满足PH假设.对于OS，通过将对数逻辑模型识别为最佳拟合参数模型进一步验证了这一结论；对数逻辑模型是加速故障时间模型，不会产生单一的风险比，因此与PH假设不相容。

　　MAIC分析的匹配和统计调整步骤有助于通过最小化可能修改或掩盖辨别真实治疗效果的能力的人口差异来减少偏差的可能性。在本分析中，对二线CELESTIAL患者的基线IPD进行加权，使其与基线RESORCE特征保持一致，可有效减少可辨别的人群差异。在非锚定生存分析中，与瑞戈非尼相比，卡博替尼cabozantinib具有相似的OS和延长的PFS。这些发现在KM衍生和参数建模生存估计的分析中是一致的。然而，由于CELESTIAL和RESORCE试验中使用的肿瘤评估时间表不同，在解释PFS结果时需要谨慎。RESORCE在前八个周期中每6周评估一次肿瘤生长，此后在治疗期间每12周评估一次。在CELESTIAL中，肿瘤在随机分组后每8周进行一次评估，并在影像学进展或治疗/安慰剂停药（以较晚发生者为准）后8周进行。

　　因此，RESORCE患者的PFS评估最初比CELESTIAL患者更频繁，此后CELESTIAL患者比RESORCE患者更频繁。这种差异可能已将偏差引入当前分析的PFS结果中。在个体患者水平上，任何此类偏差的方向将取决于肿瘤生长的时间。例如，如果肿瘤生长发生在第10周（在RESORCE中第12周评估，但在CELESTIAL中直到第16周才评估），它会支持卡博替尼cabozantinib，但如果肿瘤生长发生在第13周（在CELESTIAL中第16周评估，但在RESORCE中直到第18周才评估），则支持瑞戈非尼。因此，偏见的总体方向（如果有的话）仍然不清楚。

　　regorafenib和卡博替尼cabozantinib的3级或4级TEAE概况在匹配调整和未匹配的卡博替尼cabozantinib人群中通常相似。例外是3级或4级腹泻的发生率，瑞戈非尼组的发生率在统计学上显着低于未匹配或匹配调整的卡博替尼cabozantinib组。与瑞戈非尼人群相比，卡博替尼cabozantinib人群的高血压发病率也有升高的趋势；然而，差异在统计学上并不显着。在解释安全性结果时，还值得注意的是，不耐受索拉非尼的患者被排除在RESORCE之外，但没有被排除在CELESTIAL之外。MAIC程序无法针对这种试验间差异进行调整，导致CELESTIAL人群中TKI治疗不耐受率（以及可能的晚期疾病）发生率偏高的可能性。

　　已经讨论了与PFS和TEAE估计相关的特定限制。虽然MAIC程序可以减少报告的协变量的潜在影响修改基线特征的影响，但它们无法针对评估时间表中的试验间差异或CELESTIAL人群中索拉非尼不耐受患者的存在（相对于他们被排除在外）进行调整资源）。这种差异是一些间接治疗比较和网络荟萃分析不可避免的特征，但在解释其结果时是需要考虑的相关因素。

　　卡博替尼(xl184)游离碱及其在人血浆中的主要代谢物。cabozantinib和主要代谢物exel-5162，exel-5366，exel-1644，和exel-1646在人类血浆全长显像中鉴定为多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，通过与激酶结合域(包括atp结合位点)完全可逆的方式发挥作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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