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维奈托克/维纳妥拉(Venetoclax)联合其他化疗药物治疗AML可防止耐药增加其抗白血病机制?

时间:2023-07-13 12:23 来源:药品咨询 作者:康必行-小婧

  维纳妥拉/维奈托克改善伴有NPM1和IDH1/2突变的AML患者效果明显,可明显改善缓解率(CR/CRi)和总生存期(OS),但对于合并P53或FLT3突变的患者效果欠佳。对于FLT3突变的AML患者,FLT3-ITD突变可能通过增强BCL-2家族抗凋亡蛋白BCL-XL和髓样细胞白血病1(MCL-1,myeloid cell leukemia 1)的表达,导致对维奈克拉的原发性耐药,对于P53缺陷或突变的AML患者,预后更差,P53缺陷或突变可能是通过降低了BCL-2相关的X蛋白(BCL-2-associated X protein,BAX)的表达,增加了凋亡阈值,使其对维纳妥拉敏感性降低。维奈克拉单药使用易发生耐药,需要联用其他化疗药物,其耐药的公认机制是BCL-2家族抗凋亡蛋白(如BCL-XL和MCL-1)的上调导致白血病细胞存活,尤其是在存在FLT3-ITD或PTPN11突变的情况下。所以一般建议联合其他化疗药物治疗AML,可防止耐药,增加其抗白血病机制。

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  维纳妥拉/维奈托克与去甲基化药物联用是最常见的组合方式,这种组合方式可以协同诱导细胞凋亡,协同激活AML细胞中的线粒体凋亡,降低MCL-1水平,从而介导对BCL-2抑制剂的耐药性。其中,维奈克拉联合阿扎胞苷的的组合在新诊断的AML患者中产生较高临床反应率和较低毒副作用,其反应率可高达80%,达到最佳反应的中位时间为更短,为2.1个月,在临床中应用得最多,最近发表在BLOOD上的研究发现维奈克拉直接增加了T细胞的抗白血病效应功能,而阿扎胞苷通过激活STING-cGAS通路以诱导I型干扰素反应,在白血病细胞中诱导类似于病毒感染反应,使AML细胞对T细胞更敏感,使其更容易受到T细胞介导的细胞毒性的影响。虽然这种组合方式对初治患者非常有效,但对接受过诱导化疗的患者效果较差,因诱导化疗降低了患者的T细胞数量,化疗后复发的AML患者的T细胞功能障碍,导致对这种组合方式的反应较差。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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(责任编辑:康必行-小婧)
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