玛格妥昔单抗在曲妥珠单抗的基础上对Fc结构域进行了改造，增强了对激活性Fcγ受体（FcγR）CD16A（FcγRIIIa）的亲和力，降低了对抑制性FcγR受体CD32B（FcγRIIb）的亲和力。因此，玛格妥昔单抗激发抗ERBB2的活性强于曲妥珠单抗。玛格妥昔单抗的活性药物成分margetuximab是一种Fc结构域优化的免疫增强单克隆抗体，靶向阻断HER2蛋白。margetuximab具有与曲妥珠单抗相似的HER2结合和抗增殖作用，同时其工程化的Fc结构域能够增加免疫系统的参与。在体外试验中，margetuximab经修饰的Fc结构域增强了与激活性Fc受体FCGR3A（CD16A）的结合，并减少了与抑制Fc受体FCGR2B（CD32B）的结合。这些变化导致了更大程度的体外ADCC和NK细胞活化。

　　一项评估玛格妥昔单抗单药治疗ERBB2阳性ABC患者的I期临床研究证实了其安全性。本研究旨在比较玛格妥昔单抗联合化疗与曲妥珠单抗联合化疗在ERBB2阳性经治ABC患者中的疗效和安全性。

　　本研究为多中心，随机，对照的III期临床研究。纳入了536例经治ERBB2阳性ABC患者。按1:1随机分配至玛格妥昔单抗联合化疗组（266例）和曲妥珠单抗联合化疗组（270例）。用药剂量分别为玛格妥昔单抗15mg/kg，曲妥珠单抗6mg/kg。主要研究终点是通过盲法分析的PFS以及OS，次要研究终点包括研究者评估的PFS以及盲法分析的客观缓解率（ORR）。

　　Margenza的活性药物成分margetuximab是一种Fc结构域优化的免疫增强单克隆抗体，靶向阻断HER2蛋白。margetuximab具有与曲妥珠单抗相似的HER2结合和抗增殖作用，同时其工程化的Fc结构域能够增加免疫系统的参与。在体外试验中，玛格妥昔单抗经修饰的Fc结构域增强了与激活性Fc受体FCGR3A（CD16A）的结合，并减少了与抑制Fc受体FCGR2B（CD32B）的结合。这些变化导致了更大程度的体外ADCC和NK细胞活化。玛格妥昔单抗-cmkb与人表皮生长受体蛋白（HER2）的胞外域结合。与表达HER2的肿瘤细胞结合后，margetuximab-cmkb抑制肿瘤细胞增殖，减少HER2细胞外结构域的脱落并介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。

　　2018年11月，再鼎医药与MacroGenics达成合作，获得margetuximab在大中华区的开发及商业化权利。2020年12月，美国FDA批准Margenza联合化疗，用于治疗转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，具体为：先前已接受过2种或多种抗HER2方案治疗、其中至少一种用于治疗转移性疾病的患者。这一完全批准基于SOPHIA研究的无进展生存期（PFS）结果。根据该结果，Margenza是第一个在头对头3期临床试验中与曲妥珠单抗相比显著改善PFS的HER2靶向疗法。

　　虽然SOPHIA研究ITT人群的OS结果令人失望，但在CD16A 158F纯合子患者亚组（“F/F”患者，约占所有HER2阳性乳腺癌患者的40%，在SOPHIA研究中占整个研究人群的35.8%）中观察到了更高的OS获益，这与在Margenza的工程Fc区域观察到的增强一致。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：玛格妥昔单抗(MARGENZA/MARGETUXIMAB-CMKB)治疗效果是非常显著的吗？

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