莫博替尼是一种表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂，在低于野生型(WT)EGFR的浓度下不可逆地结合并抑制EGFR外显子20插入突变。两种药理活性代谢物（AP32960和AP32914）与莫博替尼具有相似的抑制特性已在口服莫博替尼后的血浆中发现。

　　NCT02716116是一项开放标签试验，试验共入组137名NSCLC患者，其中EGFR外显子20插入突变的患者28名。55名患者每日接受一次莫博替尼TAK-788，每次5~180mg(剂量递增试验);剩余72名患者(包括28名EGFR外显子20插入突变患者)每日接受一次TAK-788，每次160mg。

　　所有患者的人群特征为：中位年龄61岁，71%为女性。75%为白人，14%为亚洲人，6%为黑人，5%为其他种族。94%的患者为腺癌。26%的患者ECOG评分为0，73%的患者ECOG评分为1。

　　患者的中位治疗方案为3。4%的患者先前未接受过治疗，23%的患者先前接受过1种治疗方案，25%的患者先前接受过2种治疗方案，48%的患者接受过3种或以上的治疗方案。31%的患者先前接受过EGFR/HER2 TKI治疗，44%的患者先前接受过检查点抑制剂治疗。

　　71%的患者从不吸烟，29%的患者以前吸烟。47%的患者在基线时有脑转移。

　　试验结果表明，EGFR外显子20插入突变患者的ORR为43%，PR为43%，SD为43%。疾病控制率为86%，中位PFS为7.3个月。

　　在EGFR外显子20插入突变的患者中，12名患者在基线时有脑转移，16名患者无脑转移。两组患者(有脑转移VS无脑转移)的ORR为25%VS 56%，PR为25%VS 56%，SD为42%VS 44%，疾病控制率为67%VS 100%，中位PFS为3.7个月VS 8.1个月。

　　在体外，莫博替尼还在临床相关浓度（IC50值<2nM）下抑制其他EGFR家族成员（HER2和HER4）和一种额外激酶(BLK)的活性。

　　在培养的细胞模型中，莫博替尼以比WT-EGFR信号传导抑制低1.5至10倍的浓度抑制由不同EGFR外显子20插入突变变体驱动的细胞增殖。

　　在动物肿瘤植入模型中，莫博替尼对EGFR外显子20插入NPH或ASV的异种移植物表现出抗肿瘤活性。

　　注意事项

　　•莫博替尼可导致危及生命的心率校正QT(QTc)延长，包括尖端扭转型室性心动过速，这可能是致命的，需要监测QTc和在基线和治疗期间定期检查电解质。

　　增加有QTc延长危险因素的患者的监测频率。

　　•避免使用已知会延长QTc间期的伴随药物，以及使用强或中度CYP3A抑制剂与莫博替尼，这可能会进一步延长QTc。

　　•根据QTc延长的严重程度不给、减少剂量或永久终止莫博替尼。

　　间质性肺病(ILD)/肺炎：监测患者是否出现新的或恶化的表明ILD/肺炎的肺部症状。对疑似ILD/肺炎患者立即停用莫博替尼，如果确认ILD/肺炎，则永久终止莫博替尼。

　　心脏毒性：在基线和治疗期间监测心脏功能，包括左心室射血分数。扣留、减低剂量恢复或根据严重程度永久停药。

　　腹泻：腹泻可能导致脱水或电解质失衡，无论有无肾功能损害。监测电解质并建议患者在腹泻第一次发作时开始使用止泻药并增加液体和电解质的摄入量。根据严重程度扣留、减少剂量或永久终止莫博替尼。

　　胚胎-胎儿毒性：可能对胎儿造成伤害。忠告有生育潜力的女性对胎儿的潜在风险并使用有效的非激素避孕药。

　　药物相互作用

　　CYP3A抑制剂：避免莫博替尼与强或中度CYP3A抑制剂同时使用。如果不可避免地同时使用中度CYP3A抑制剂，则减少莫博替尼的剂量。

　　CYP3A诱导剂：避免莫博替尼与强或中度CYP3A诱导剂同时使用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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