阿西替尼是一种被批准用于肾癌的多激酶抑制剂，它可以阻断VEGFR家族和PDGFR家族受体酪氨酸激酶的信号。其他临床数据表明，在对阿西替尼无效的患者中，HDAC抑制剂vorinostat可以安全地与抗VEGFR抗体贝伐珠单抗联合使用。作为单一药物，阿西替尼的血浆Cmax为~130nM，标准剂量为5毫克片剂，半衰期相对较短，与激酶抑制谱重叠的药物(如手足综合征)有相似的不良反应。截至2020年，还没有进行真正未知的机制研究，以确定阿西替尼与HDAC抑制剂联合使用是否会增强其疗效，或者这种或类似的组合是否可以增强检查点免疫治疗抗体的有效性。

　　在将多激酶抑制剂(如索拉非尼和帕唑帕尼)与HDAC抑制剂相结合的多项先前研究中，观察到了细胞信号发生了三个重要的变化，这三个变化都是导致肿瘤细胞死亡的关键。第一种是通过PI3K/AKT途径抑制受体和信号。第二种是ATM通过AMPK介导的针对ULK1和Raptor的DNA损伤/活性氧信号的诱导。第三是伴侣功能失调，导致内质网应激信号和eIF2α磷酸化。前两个事件导致mTORC1和mTORC2失活，ULK1激活，随后ULK1底物ATG13磷酸化。ATG13磷酸化是自噬小体形成所需的关键步骤。EIF2α失活会导致短半衰期蛋白(如mcl-1)的表达下降，以及应激/自噬相关蛋白(如Beclin1和ATG5)的表达增加。Mcl-1和bcl-xl水平降低也会导致细胞内“游离”Beclin1水平升高，从而进一步促进自噬。抑制自噬调控基因如Beclin1、ATG5和ATG16L1或溶酶体蛋白酶如组织蛋白酶B可显著降低联合用药的致死率。类似的发现也被发现过表达GRP78或激活形式的mTOR或下调eIF2α的表达。阿西替尼和HDAC抑制剂在体外和体内相互作用，可以杀死肿瘤细胞。ATM-AMPK-自噬通路的激活导致线粒体功能障碍，在杀伤过程中起着至关重要的作用。基于降低PD-L1和提高MHCA水平的药物组合，似乎表明阿西替尼联合丙戊酸盐能增强免疫检查点抑制性免疫治疗的疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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