仑伐替尼联合帕博利珠单抗的基本机制

　　1.肿瘤血管生成负调节癌症免疫反应：（1）肿瘤血管与肿瘤微环境的相互影响：持续的血管生成是肿瘤发展过程中的重要标志。失去调控的肿瘤血管造成肿瘤间质压力增高，压缩瘤体内的血管和淋巴管，使血流和淋巴管的流动受到进一步的损害。这种异常的肿瘤脉管系统无法向肿瘤深处输送足够的氧气、营养物质，在肿瘤内部形成了酸性和低氧的微环境。反之，肿瘤微环境通过多种机制造成促血管生成因子的大量释放，加剧了肿瘤血管的异常生成。重要的是，异常的肿瘤血管形成了肿瘤细胞的物理屏障，阻止外周血流中的T细胞渗入肿瘤微环境杀伤肿瘤细胞，促进癌症的发生发展。

　　（2）肿瘤血管生成的影响因素：组织氧合不足或缺氧会导致肿瘤细胞侵袭性，缺氧诱导因子-1通过感知并响应缺氧，在肿瘤血管生成中起着重要的作用。积累的缺氧诱导因子-1可与VEGF基因的缺氧应答元件结合，促进VEGF基因转录，上调肿瘤微环境中的VEGF表达水平，仑伐替尼促进肿瘤血管生成和增殖。

　　2.仑伐替尼增强帕博利珠单抗的抗肿瘤作用：由于VEGF是肿瘤血管生成的关键分子，因此靶向VEGF-VEGFR途径在理论上可以缓解肿瘤中持续的促血管生成信号，改善肿瘤血管状态。适当剂量的酪氨酸激酶受体抑制剂可通过降低血管通透性与间质压力促进血管成熟，提高氧气与药物输送能力，使肿瘤血管系统暂时恢复正常。肿瘤血管的正常化可以减少调节性T细胞的免疫抑制作用，并通过增强树突状细胞的抗原提呈功能来激活CD8+T细胞。此外，抗VEGFR2治疗通过引起肿瘤微环境内髓源性抑制细胞减少，并促进肿瘤相关巨噬细胞由免疫抑制性M2表型极化为免疫刺激性M1表型，从而创造一个免疫支持微环境来招募和激活CD8+T细胞。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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