一项首次人体I期研究纳入了R/R NHL患者，其中71.6%为DLBCL患者，大部分患者在入组前接受了中位3线治疗。患者每3周接受一次递增剂量（15-200mcg/kg）的朗妥昔单抗的静脉注射。最佳剂量设定为150mcg/kg。剂量高于120mcg/kg时，55%的DLBCL患者显示出客观缓解。没有观察到显著的免疫原性。
基于I期研究的药代动力学数据，入组后续II期研究的患者在前两个周期接受150mcg/kg的朗妥昔单抗，此后为75mcg/kg。在疗效方面，II期研究证实了既往的良好疗效，朗妥昔单抗已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，用于治疗≥2线系统治疗后的R/R DLBCL（表1）。批准基于其客观缓解率（ORR）为48.3%、完全缓解（CR）率为24.1%，中位缓解持续时间为10.3个月。大多数缓解在首次影像学评估（治疗2个周期后）前达到，中位至缓解时间为41天。该研究纳入了接受过多线系统治疗的R/R DLBCL患者，其中32%的患者既往接受过至少3线治疗。亚组分析受到小样本的限制，但在高危患者中也获得了类似的反应，包括双打击和三打击淋巴瘤、原发性难治性DLBCL和由惰性疾病转化的DLBCL。此外，13名CAR-T细胞治疗后复发的患者（9%）接受了朗妥昔单抗治疗，ORR为46%。
由于目前使用的免疫偶联物很少，缺乏关于导致临床失败的ADC耐药机制的数据。CD19抗原丢失是抗CD19 CAR-T细胞治疗耐药的重要机制，占比高达30%。有趣的是，在抗CD19 CAR-T之前暴露于朗妥昔单抗的一小部分患者的可用数据表明，抗原丢失可能并不常见。
安全性分析数据显示，所有患者均发生了治疗期间出现的不良事件（TEAE），主要包括血液学毒性、疲劳、恶心和皮疹。中性粒细胞减少性发热并不常见（≥3级占3%）。最常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少（26%）、血小板减少（18%）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高（16%），无其他肝毒性体征。与其他ADC不同，周围神经病变不是常见的不良事件。
朗妥昔单抗应用可能很广泛，目前正在其他临床环境以及其他NHL亚型中进行研究。朗妥昔单抗作用快速，与其他新型免疫疗法和细胞疗法相比，它似乎不会引起燃瘤反应（tumor flare）或肿瘤溶解综合征，从而可以安全地门诊给药。因此，它可以在老年和/或unfit患者中顺序使用或与较低剂量或减少周期的化疗药物联合使用，以最大限度地提高治疗效果。
DLBCL在临床特征、形态学、免疫组织化学和遗传缺陷方面是一种异质性疾病。具有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL-DH/TH）具有侵袭性，预后较差。同样，双重表达和三重表达DLBCL，以及从惰性淋巴瘤转化的DLBCL或携带TP53突变/缺失的DLBCL具有不良预后。在这些亚组中，标准疗法的疗效较差，迫切需要确定有效的、耐受性良好的替代疗法。在这种情况下，朗妥昔单抗有望成为一种替代疗法。抗CD19 CAR-T细胞治疗后进展或复发的患者没有有效的治疗方案，并且经常表现出需要及时治疗的快速进展的疾病。朗妥昔单抗在这种情况下的疗效已在LOTIS-2试验中的一小部分患者中得到验证。此外，在朗妥昔单抗中观察到的旁观者效应表明，该药物对CD19高表达的依赖性较低，在低/无CD19表达的情况下也可能有效。同样，既往接受过朗妥昔单抗治疗的小型DLBCL患者队列提示可应用朗妥昔单抗作为CAR-T细胞的桥接治疗，但由于缺乏更大规模的临床数据，即将进行II期临床试验将验证其在这种情况下使用的可行性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：朗妥昔单抗(ZYNLONTA/LONCASTUXIMAB)联合伊布替尼治疗恶性淋巴瘤疗效显著？
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