此病例显示即使在恩曲替尼治疗期间疾病出现进展，克唑替尼对于MET扩增或多体性患者来说也是一种有效的治疗选择。需要进一步的研究来了解ROS1重排非小细胞肺癌中恩曲替尼的耐药机制以及克唑替尼在MET多体性患者中的疗效。克唑替尼是第一个针对ALK阳性NSCLC的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其靶点是c-Met/HGFR和间变性淋巴瘤激酶(ALK)及其致癌形式（例如c-Met/HGFR突变体、ALK融合蛋白）。

　　克唑替尼可有效对抗c-Met/HGFR基因座扩增或ALK基因座易位/倒位（例如EML4-ALK或NPM-ALK融合变体），选择性地阻碍肿瘤细胞生长。接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者与接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变阳性患者的治疗结果相当。

　　一名从未吸烟的64岁女性出现呼吸困难。胸部CT显示右肺上叶有一个29毫米的结节，右肺门淋巴结和双侧锁骨上淋巴结肿大，并有胸腔积液。患者被诊断为IV期肺腺癌并伴有恶性胸腔积液。患者接受卡铂加培美曲塞一线治疗四个周期，结果确认为部分缓解。化疗11个月后，CT扫描显示右肺肿瘤进展。患者接受多西紫杉醇二线治疗四个周期，然后再次出现疾病进展。通过支气管镜活检进行基因检测，未发现EGFR或ALK突变。患者再次接受纳武单抗作为三线治疗并取得了部分缓解。25个月后，CT扫描发现右肺肿瘤进展。然后将S-1作为四线治疗进行两个周期，之后疾病再次进展。再次对右肺上叶进行支气管镜活检基因检测，结果显示存在SLC34A2-ROS1融合基因。

　　克唑替尼在癌症药物研发史上占有显着地位，取得了快速发展。其2011年在美国推出引起了轰动。中国科学家、发明家崔景荣博士（美国专利7858643）荣获第38届美国国家年度发明家奖。

　　该患者接受恩曲替尼作为五线治疗600 mg/d，3个月时右肺上叶取得部分缓解。随后9个月时出现外周水肿，恩曲替尼剂量减少至400 mg/d。治疗34个月后，CT扫描显示右肺上叶肿瘤进展。此后，患者接受克唑替尼作为六线治疗，服用克唑替尼2个月时CT扫描显示右肺上叶出现部分缓解(-30%)。

　　该病例显示ROS1重排非小细胞肺癌患者在恩曲替尼治疗期间疾病进展后对克唑替尼仍然有反应。KRAS G12C突变、KRAS扩增、FGF3扩增、MET扩增以及ROS1突变G2032R和F2004C/I已被确定为恩曲替尼的耐药机制。

　　该病例显示克唑替尼可能是MET扩增患者的有效选择，即使在恩曲替尼治疗期间疾病进展后也是如此。在本病例中，尽管基因检测确定的MET基因拷贝数为3，但FISH分析显示每个细胞的MET信号值约为6。MET拷贝数的增加已根据MET与着丝粒的比率进行分类：多体性（MET与着丝粒比率<1.8）、低（>1.8至<2.2）、中（>2.2至<5.0）或高（>5.0）扩增。

　　在本例患者的FISH测定中，对50个非重叠细胞核的信号进行了MET和CEP7拷贝数计数。分析显示基于拷贝数增益（每个细胞5.8-6.1个信号）和MET与CEP7的低比率(1.1)的MET多体性。虽然恩曲替尼和克唑替尼都是ALK和ROS1的酪氨酸激酶抑制剂。然而，与恩曲替尼不同的是，克唑替尼不抑制TRK，而是MET的有效抑制剂。曾经有病例报道，一名MET拷贝数增加但MET与CEP7比率不高的非小细胞肺癌患者对克唑替尼有快速反应。

　　此外，克唑替尼对非小细胞肺癌疗效的2期研究发现，通过FISH测定，MET大于或等于6拷贝的患者，包括MET多体性患者，具有最佳的客观缓解率(32%)和中位无进展生存期（3.2个月）。事实上，在一些之前的临床研究中发现一些携带MET多体性的患者服用克唑替尼后肿瘤缩小。表明一些MET多体性患者受益于克唑替尼。因此，MET多体性有可能成为克唑替尼的致癌驱动因素。

　　尽管恩曲替尼可以抑制大多数ROS1重排的非小细胞肺癌，但也有携带MET多体性的一小部分细胞亚群患者可能在恩曲替尼治疗期间发生耐药机制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：靶向药克唑替尼/赛可瑞(CRIZOTINIB)的使用方法的说明

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