肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比达到85%。EGFR是NSCLC最常见的驱动突变基因，中国NSCLC人群中，EGFR基因敏感突变率约为30%，肺腺癌患者中可达40%，不吸烟的腺癌患者可高达50%；鳞癌亚型中约10%会存在EGFR突变，多为晚期鳞癌患者。

　　BLU-945联合奥希替尼方案有望成为奥希替尼治疗后结局较差患者（EGFR L858R驱动型）的新型策略，研究数据显示：相较于奥希替尼单药治疗，BLU-945联合奥希替尼方案或可进一步提高对L858R突变亚型（EGFR最常见突变类型之一）的抑制作用，并带来更持久的抗肿瘤疗效。

　　研究团队对来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心（n=105）、Guardant INFORM真实世界临床基因组数据库（n=1386）的两项大型真实世界数据集进行分析，汇总了一线接受奥希替尼治疗的患者（包含了19del和L858R突变患者）的生存结局。

　　另外，研究团队在BaF3细胞中测定了EGFR突变或野生型细胞中奥希替尼的半抑制浓度（IC50）值，并在临床前研究模型（L858R驱动型BaF3异种移植模型）中对BLU-945联合奥希替尼方案的疗效进行了分析。分析显示，两项大型真实世界数据集中，一线接受奥希替尼治疗的L858R突变患者，其预后均较19del患者更差：MD安德森癌症中心队列中的L858R突变患者12个月PFS率为63%，而19del患者12个月PFS率为82%；Guardant INFORM队列中的L858R突变患者和19del患者中位停药时间分别为8个月和11.4个月（P=0.003）。

　　分析显示，L858R突变患者和19del患者之间的不良预后因素（包括TP53突变、共突变数）没有显著差异；这两部分患者接受奥希替尼治疗后的肿瘤样本脱靶突变数量相似。

　　研究还发现，奥希替尼的IC50值与奥希替尼临床试验的结果（中位PFS）之间存在强关联，且奥希替尼在19del细胞中临床疗效和细胞学活性最强，随后依次是L858R、G719X、20号外显子插入突变细胞。L858R异种移植模型的分析结果显示，BLU-945联合奥希替尼治疗相较于奥希替尼单药治疗能带来更长时间的肿瘤持续缓解。

　　此外，EGFR突变在复合型小细胞肺癌(C-SCLC)中突变率可到15%-20%。因此，指南推荐对晚期NSCLC患者、ⅢA-ⅢB期可手术肺腺癌患者常规进行EGFR基因突变的检测，认为合并腺癌成分的C-SCLC也可考虑EGFR基因检测。EGFR基因激活突变主要发生在RTK结构域内的18-21号外显子上，其中19外显子缺失(19del)和21外显子L858R突变最常见，EGFR20外显子插入(20ins)、G719X、S768I及L861Q等突变相对少见。

　　针对EGFR异常激活的靶向药物包括单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。目前，NSCLC中EGFR突变靶向治疗以EGFR-TKI为主，目前一至三代EGFR-TKI在国内外均有获批。针对一至三代EGFR-TKI药物耐药问题，第四代EGFR-TKI如BLU-945等已进入临床研究。

　　在2023年AACR年会上，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Yasir Y.Elamin教授公布了第四代EGFR靶向药BLU-945的最新研究结果。

　　注：BLU-945是Blueprint Medicines公司研发的针对EGFR基因突变（19del或L858R）、T790M突变以及C797S突变（EGFR+/T790M/C797S）的有效且高度选择性的抑制剂。既往临床前的研究结果显示，针对同时携带EGFR敏感突变（19del或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变三重突变的细胞系，BLU-945对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一到三代EGFR靶向药都要显著更高。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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