英克西兰/乐可维(LEQVIO/INCLISIRAN)一针为什么能管半年的血脂？【康必行海外医疗】

　　英克西兰，2021年12月22日，PCSK9 siRNA药物Leqvio（英克西兰）获FDA批准上市，实现一年两针的用药频率，可持续有效降脂，是心血管领域的第一个小核酸药物。3期临床研究表明：在使用最大耐受他汀剂量的LDL-c仍高的人群，英克西兰显著降低LDL-C 50.7%，PCSK9降低80%以上，降低心血管事件风险，而英克西兰的不良事件与严重不良事件发生率与安慰剂类似，总体安全性良好。我们也期待英克西兰对远期心血管不良事件的影响的研究结果。

　　实际在临床实践中，尽管接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗，大部分人LDL-c水平仍不达标。虽然现在PCSK9抑制剂已广泛进入临床，但其单克隆抗体的高成本以及每2-4周皮下给药的需要导致患者用药依从性存在很大不足，同时也可能合并本身他汀类药物服用的不规律性所导致。当前的降脂治疗方案仍需进一步优化。

　　皮下注射的新型小干扰RNA（small interfering RNA,siRNA）降脂药物---英克西兰（inclisiran）因此应运而生。英克西兰是PCSK9 siRNA，可以特异性地阻止肝细胞内PCSK9信使RNA的转录从而抑制PCSK9的合成，研究表明，其LDL‑C降幅与PCSK9单抗相当而作用更持久，注射一剂疗效可维持半年。

　　一针为啥能管半年的血脂？

　　首先提一提英克西兰（INCLISIRAN）的终极效应。简单地说，前面也提过，英克西兰是一种人工合成的小干扰RNA，能捕捉合成PCSK9的mRNA并降解它，要在肝细胞里发挥作用，因为PCSK9主要在肝细胞表达和分泌出去。

　　然后英克西兰是皮下注射的针剂，注射部位通首选腹部皮下，吸收入血循环后分布到靶器官肝脏。所以在这个药物发挥作用的持续性问题牵涉了多个环节。

　　但英克西兰的药代动力学显示，皮下注射英克西兰后4h达到最大血药浓度，24-48h后，循环中已经检测不到英克西兰，循环中的半衰期为9h，其高选择性地被肝脏吸收。

　　所以这个看似缓释的药物其实在皮下和肝外都逗留不久，而英克西兰的疗效可以长达半年之久，那英克西兰在肝细胞内的故事更可能回答这个问题。复杂一点说，英克西兰是一种双链siRNA，它由引导链和过客链组成，过客链末端连接在一个叫N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的分子上，它能与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)特异性结合，从而将英克西兰靶向输送进入肝细胞。

　　这个GalNAc-siRNA偶联技术很关键，推动了肝脏siRNA疗法的进步。英克西兰进入肝细胞后，与细胞内RNA诱导的沉默复合物（RNA induced silencing complex,RISC）相结合，在引导链带领下，RISC在细胞质切割编码PCSK9的mRNA，被切割后的mRNA将被降解而不能翻译蛋白质，进而导致PCSK9蛋白数量减少，从而使LDL受体可以更好降低血液的LDL-C。

　　尽管我们在讨论了英克西兰的便利性，和降低LDL-c的有效性。LDL-c作为心血管疾病的替代终点的改善是否能准确反映患者受益仍存在疑问。