达拉非尼+曲美替尼也取得了很好的疗效，2021年的欧洲肿瘤学会（ESMO）大会公布的一项真实世界研究，从数据库6万多例NSCLC患者中筛选出140例接受不同的一线治疗BRAF V600突变患者，结果显示达拉非尼+曲美替尼双靶治疗的患者OS最优，高达29.3个月，较免疫联合化疗疗法延长近1年、较免疫单药延长超1.5年。

　　BRAF/KRAS共突变晚期肺腺癌患者达拉非尼+曲美替尼一线治疗带来超17个月持续获益

　　BRAF基因是丝氨酸/苏氨酸激酶（ARAF、BRAF、CRAF）RAF家族成员之一，已在多种肿瘤类型中被发现。在NSCLC患者中，携带BRAF突变的患者约为2%～4%，此外，BRAF突变NSCLC患者易发生骨转移、肺转移、胸膜转移、脑转移等远处转移。

　　BRAF是有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径的一部分，对调节细胞的生长，增殖和存活至关重要，研究最多的激活BRAF突变发生在V600位置（V600E，V600K），导致BRAF的组成性激活以及MEK和ERK的下游激活[1]。研究显示，BRAF突变与预后不良有关，2012年-2013年法国人群晚期NSCLC分子筛查项目（n=17664）显示，化疗一线治疗BRAF V600突变NSCLC人群预后较差，一线治疗客观缓解率（ORR）仅为23%，中位PFS为7.5个月，二线治疗的ORR仅为9%，中位PFS仅为3.1个月。BRAF突变患者的中位PFS和总生存期（OS）均低于EGFR阳性或ALK阳性人群。此外，回顾性研究表明，免疫治疗较化疗的疗效提升有限，ORR约为20%-30%，PFS不超过5个月[3]。

　　庆幸的是，随着靶向治疗的问世，尤其是达拉非尼+曲美替尼双靶方案的获批，BRAF突变阳性晚期NSCLC的生存瓶颈已被打破。达拉非尼+曲美替尼是针对BRAF和MEK的靶向药物，联合用药能够从上下游全面阻断MAPK通路，从而达到更好的抗肿瘤效果[4,5]。

　　BRF113928研究是一项国际性、多中心、多队列、非随机、开放标签的II期临床研究[6,7]，对比了BRAF抑制剂单药与BRAF+MEK双靶组合治疗BRAF V600阳性晚期NSCLC的疗效。结果显示，达拉非尼单药治疗的ORR只有27%，而达拉非尼+曲美替尼的ORR达到了63%。

　　此外，BRF113928研究中达拉非尼+曲美替尼双靶治疗治疗对比单靶治疗，任何级别的发热或胃肠道不良反应虽有所增加，但是3-4级AE发生率和单靶相似，使用达拉非尼+曲美替尼治疗中皮肤相关不良反应（如角化过度、皮肤乳头状瘤等）明显减少，提示双靶联合使用安全性良好、不良反应可控[6,7]。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉非尼/泰菲乐(TAFINLAR)治疗期间会有哪些副作用产生？

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