慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL）的治疗得到了一定的改善，但仍难以治愈。维奈克拉是FDA批准的一种高特异性的BCL2抑制剂，部分患者最初对维奈克拉有反应，但很快会复发。目前关于维奈克拉耐药机制的研究仍处于探索阶段，而对于该药物治疗过程中详细的基因组克隆进化分析更为少见。基于此，美国Dana-Farber癌症研究所、麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所等进行的一项研究分析了11例接受维奈克拉治疗的CLL患者样本，重点关注CLL患者发生维奈克拉获得性耐药的机制，该研究已发表在Blood上。

　　11名CLL患者的WES分析结果显示，在维奈克拉治疗之前，36%（4/11）的患者存在17p缺失，36%（4/11）的患者存在复杂核型（>3个异常），具有TP53突变及SF3B1突变的患者分别为63%（7/11）和45%（5/11）。进一步对维奈克拉耐药相关基因BCL2中G101V位点突变进行评估，通过数字PCR（droplet digital PCR，ddPCR）检测到CLL1和CLL4中的G101V位点存在较低的突变频率，表明还存在其他机制导致患者耐药。

　　维奈克拉耐药的CLL患者克隆演化

　　研究者观察到所有维奈克拉治疗进展的患者都发生了克隆演化。CLL1和CLL2使用维奈克拉治疗近4.5年，通过对治疗前和进展期的克隆分析显示，患者在维奈克拉治疗后发生8p缺失以及含有MCL1基因的1q21.2扩增，并进一步通过荧光原位杂交（Fluorescence in situ hybridization，FISH）证实了在细胞中同时发生8p缺失和MCL1扩增。CLL4和CLL9在进展中存在8p缺失却没有1q21.2扩增。维奈克拉治疗后复发较早的CLL4（约1.4年）同时存在8p缺失与8q扩增、17p缺失和9p23-21.2缺失等拷贝数变异。CLL9的亚克隆中存在8p缺失与BCL2 G101V突变。

　　GISTIC2.0分析结果显示，4例患者（CLL1、CLL2、CLL4、CLL9）都存在获得性8p缺失，说明8p缺失在疾病进展过程中是一种优势克隆。本研究针对导致维奈克拉耐药的机制进行分析，发现使用MEK或ERK抑制剂治疗对维奈克拉耐药患者有益。此外，与没有8p缺失和1q扩增的患者相比，具有这些遗传异常的患者对维奈克拉的抗性更强。MCL1抑制剂与维奈克拉联合处理会改善1q扩增患者的耐药。综上，对于出现维奈克拉耐药的CLL患者，联合治疗是解决耐药的新思路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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