第一个针对T790M突变的药物奥希替尼（Osimertinib，商品名泰瑞沙）在美国食品药品监督管理局（FDA）的获批拉开了三代药物的帷幕。随后，基于FLAURA研究结果，奥希替尼也获FDA批准用于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗。但“历史”一再重演，新的、复杂的耐药突变的出现让很多患者面临新的生存考验。而到目前，FDA没有批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。

　　在奥希替尼耐药机制中，“C797S反式”突变因占20%左右的比例而格外引人注意，多款新药以此为靶点、期待有新突破产生。等待进入赛场的四代药物中，BLU-945虽然不是第一个，却是最让人振奋的一个。

　　BLU-945的早期研究证实，其可有效抑制携带激活的L858R或外显子19缺失突变以及获得性T790M和C797S突变的三重突变EGFR。BLU-945目前唯一获批开展的临床研究SYMPHONY，缩写单词的意译为“交响曲”。

　　在2022年AACR大会上，SYMPHONY的I期单药研究结果显示出振奋人心的疗效。Ⅰ期研究主要终点为BLU-945治疗的最大耐受剂量（MTD）、Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）、安全性和耐受性，次要终点为客观缓解率（ORR）。截至2022年3月9日，33名EGFR突变NSCLC患者接受了五种不同剂量的（范围：25-400mg QD）BLU-945治疗。

　　剂量方面，在25、50、100、200、400mg QD剂量爬坡阶段RP2D暂未达到，正在进行600mg QD的探索。BLU-945在所有测试剂量下通常都具有良好的耐受性，无4级或5级不良事件（AE）发生。严重AE仅2例（6%）被认为与研究药物相关：1例3级呕吐和1例3级转氨酶升高，无患者因AE导致治疗中止。值得注意的是，AE中与EGFR野生型抑制相关的非常少，这意味着其可能能够与其他TKI联合使用，解决多种耐药机制而不增加毒性。

　　效果方面，83%（10/12）携带T790M突变患者服用BLU-945后T790M的ctDNA降低，81%(9/11)携带C797S突变患者服用BLU-945后C797S的ctDNA降低。ctDNA降低是剂量依赖性的，剂量越大效果越好，400 mg每天一次队列的所有患者T790M和C797S的ctDNA都有降低，有3例完全清除。

　　肿瘤体积评估上，在BLU-945 200mg每天一次及以上剂量中可观察到缩小肿瘤的效果。有1例ex19del/T790M/C797S三重突变患者，接受400mg每天一次BLU-945治疗，肿瘤明显缩小，但是否达到部分缓解有待确认。接受100-200mg每天一次BLU-945治疗的患者中有2例疾病稳定。肿瘤明显增长的均为低剂量25mg、50mg的患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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