卡博替尼是一种口服TKI，针对参与血管生成途径的多种受体，例如VEGFR2、c-MET和RET（转染受体期间重排的胶质细胞系衍生神经营养因子），以及c-Kit、AXL、TIE2（酪氨酸激酶）具有免疫球蛋白和EGF同源结构域）、ROS1、TYRO3、MERTK（骨髓上皮再生酪氨酸激酶）、TRKB（原肌球蛋白受体激酶B）和FLT3（Fms类似酪氨酸激酶3）受体。所有这些目标和途径都与癌症的发生和进展有关。抑制VEGFR可阻断血管生成、细胞小管形成、细胞迁移和侵袭以及细胞增殖，并诱导细胞凋亡。正是这种封锁支撑了所有可用的VEGFR-TKI的临床疗效。

　　在免疫检查点抑制剂问世之前，卡博替尼单药疗法作为转移性肾细胞癌患者的一线治疗

　　第一项评估卡博替尼治疗RCC的试验是一项I期研究，涉及25名转移性RCC(MRCC)患者，这些患者之前接受过平均两种全身药物的大量预处理，其中大多数病例(88%)至少使用一种类型抗VEGF治疗。本研究中的患者每天接受140毫克卡博替尼胶囊制剂(COMETRIQ)。常见不良事件有疲劳（80%）、腹泻（64%）、厌食（36%）和呕吐（36%）。最常见的≥3级毒性包括疲劳（20%）、腹泻（12%）和肺栓塞（12%），但也有呕吐、厌食和掌跖红肿感觉（4%）的报道。这些事件导致25名患者中的20名患者剂量减少，剂量调整后的中位日剂量为75.5 mg。28%的患者对治疗有部分反应，据报道52%的患者病情稳定。

　　随后在一项III期试验METEOR中对卡博替尼进行了评估，其中658名MRCC患者在抗VEGFR治疗后出现疾病进展，按1:1的比例随机分为接受卡博替尼（60毫克每日剂量）或依维莫司组（每日剂量10毫克）。25主要终点是无进展生存期(PFS)，次要终点是客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)。卡博替尼组（7.4个月；95%置信区间[CI]：5.6至9.1）与依维莫司组（3.8个月；95%CI：3.7至5.4）相比，达到了主要终点，中位PFS显着优于依维莫司组（3.8个月；95%CI：3.7至5.4），这表明卡博替尼治疗使疾病进展或死亡风险降低42%（风险比<hr/>：0.58；95%CI 0.45至0.75；p<0.001）。卡博替尼组的ORR也显着高于依维莫司组（21%对比5%；p<0.001），卡博替尼组的中位OS为21.4个月，而依维莫司组为16.5个月（HR：0.66）；95%CI 0.53–0.83；p=0.00026）。这些数据有助于卡博替尼被批准用于二线治疗，用于治疗既往至少接触过一种抗血管生成药物后出现疾病进展的患者，并有助于其被纳入国家综合癌症网络(NCCN)和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)）临床实践指南。值得注意的是，目前涉及ICI联合治疗的一线治疗尚未获得批准或提供。

　　然后根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IMDC)分类，在预后中等或不良的MRCC患者中评估卡博替尼作为MRCC一线治疗的作用。这项II期研究，即CABOSUN试验，纳入了157名未接受过全身治疗的患者。28名患者以1:1的比例随机分配至接受舒尼替尼（每天50毫克：连续4周，停药2周）标准治疗或卡博替尼（每天60毫克，连续剂量）标准治疗的组。患者特征非常平衡：81%的患者患有中危MRCC，19%患有低危MRCC，36.7%患有骨转移。卡博替尼组的主要结局PFS显着优于舒尼替尼组（分别为8.2个月和5.6个月），卡博替尼组的疾病进展或死亡风险降低了34%（调整后HR：0.66；95%CI 0.46–0.95；单侧p=0.012）。卡博替尼的剂量减少频率比舒尼替尼更频繁（58%对49%），但由于毒性导致的治疗中断率相似：卡博替尼为20%，舒尼替尼为21%。这些数据有助于批准卡博替尼用于IMDC分类的中危或低危MRCC患者群体的一线治疗，并有助于将卡博替尼纳入NCCN和ESMO临床实践指南作为这些患者群体的一线治疗。如上所述，目前ICI的一线联合治疗尚未获得批准和提供。

　　卡博替尼是RET受体的抑制剂，它还通过涉及MAP激酶和PI3K-AKT途径激活的机制参与肿瘤的发展。此外，RET受体参与炎症过程，其激活导致肿瘤微环境中细胞因子的增加，导致抑制性免疫细胞的募集，从而允许肿瘤生长和侵袭。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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