胆管癌(CCA)是一种起源于胆道上皮的高度侵袭性和致死性癌症。目前，CCA的全身治疗选择有限，直到2020年，CCA的第一种靶向药物pemigatinib（培美替尼）才出现，通过抑制FGFR2磷酸化来治疗CCA。然而，FGFR2磷酸化的调控机制尚未完全阐明。PTPN9是FGFR2磷酸化的负调节因子，也是培美替尼治疗的协同因子。
在FGFR2融合状态下，FGFR2缺乏c端结构域并暴露激酶结构域，导致构成性自磷酸化或自激活，从而驱动CCA致癌。培美替尼是FDA批准的首个针对CCA的靶向药物，用于FGFR2融合或突变的病例，占iCCA的10-15%，占pCCAs/dCCAs的不到5%。然而，作为一种新获批的药物，更精确的适合培美替尼治疗的人群仍在研究中，培美替尼治疗的分子机制有待进一步研究。蛋白酪氨酸磷酸化受两个相反的酶家族：蛋白酪氨酸激酶和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)调控。虽然受体酪氨酸激酶(RTK)的异常激活是肿瘤发生的一个众所周知的驱动因素，但PTP对RTK信号的负调控研究较少。
该研究发现FGFR2I654V替代可以减少PTPN9-FGFR2相互作用，从而降低培美替尼治疗的有效性。通过包括PDX在内的一系列体外和体内实验，该研究发现PTPN9通过抑制FGFR2pY656/657协同增强培美替尼的有效性，并抑制CCA的增殖、迁移和侵袭。总之，该研究揭示PTPN9-ACAP1-FGFR2复合物的分子机制、致瘤功能及临床意义，为CCA的精准治疗提供更多依据。
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