达拉非尼（dabrafenib）是一种靶向药物，主要用于治疗携带有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌和局部晚期或转移性甲状腺未分化癌。达拉非尼是一种BRAF抑制剂，能够特异性地阻断BRAF蛋白的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。曲美替尼和Dabrafenib靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用任一种药物相比，曲美替尼和达拉非尼的组合使用在体外对BRAF V600突变导致的阳性肿瘤细胞系产生更大的抑制作用，并延长抑制BRAF V600突变阳性肿瘤异种移中的肿瘤生长。

　　达拉非尼的发现源于对BRAF基因突变在肿瘤发生中的重要作用的认识。BRAF基因编码了一种参与细胞信号转导的激酶，正常情况下，BRAF激酶能够调节细胞的生长和分化。然而，当BRAF基因发生突变时，BRAF激酶的活性会异常增强，导致细胞的过度增殖和恶性转化。BRAF基因突变在多种肿瘤中都有发现，其中以黑色素瘤最为常见，约有50%的黑色素瘤患者携带有BRAF V600E或V600K突变，这两种突变都能使BRAF激酶的活性增加约500倍。此外，BRAF V600E突变也在约2%的非小细胞肺癌和约44%的甲状腺未分化癌中发现。

　　在临床试验中，达拉非尼表现出了对BRAF基因突变型黑色素瘤的良好效果。与安慰剂相比，接受达拉非尼治疗的患者生存期明显更长，肿瘤缩小的情况也更显著。此外，达拉非尼的副作用相对较小，主要包括皮肤干燥、头痛、恶心和发热等。除了治疗BRAF基因突变型黑色素瘤外，达拉非尼还可以用于其他类型的癌症的治疗。然而，这种药物并不适用于所有患者，因此在使用之前需要进行基因测试以确定是否适合使用达拉非尼进行治疗。

　　2010年，达拉非尼开始进行I期临床试验，主要评估其在BRAF突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学。结果显示，达拉非尼的最大耐受剂量为300mg，每日两次，且具有良好的药代动力学特性。达拉非尼在BRAF V600E突变的黑色素瘤患者中表现出了较高的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），分别为59%和90%。

　　针对BRAF突变的靶向治疗的思路是，通过设计一种能够与BRAF激酶结合并抑制其活性的小分子药物，从而阻断肿瘤细胞的信号通路，达到抗肿瘤的效果。达拉非尼就是这样一种药物，它能够与BRAF激酶的ATP结合位点形成氢键和疏水相互作用，从而抑制其活性。达拉非尼对BRAF V600E、BRAF V600K和BRAF V600D的IC50分别为0.65nM、0.5nM和1.84nM，对野生型BRAF和CRAF的IC50分别为3.2nM和5.0nM，表现出较高的选择性和特异性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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