维奈克拉是一种新型口服靶向BCL-2的小分子药物，其主要通过诱导内源性凋亡途径杀伤肿瘤细胞。一般情况下，在学术研究中我们常看到的为VENETOCLAX。维奈克拉适用于具有合并症，不适合强化疗的急性髓系白血病（AML）和年龄大于75岁及以上的AML患者。许多研究都证实维奈克拉疗效肯定，使更多不适合强化疗法的AML患者获益。

　　维奈克拉是一种高度选择性BCL-2蛋白抑制剂，通过与BCL-2蛋白的BH3口袋结合而发挥作用。BCL-2蛋白是一种在细胞凋亡过程中发挥关键作用的蛋白，正常情况下，BCL-2蛋白可以抑制细胞凋亡，维持细胞的生存。然而，当维纳妥拉与BCL-2蛋白结合后，它能够解除BCL-2蛋白对细胞凋亡的抑制作用，从而诱导细胞凋亡。

　　维纳克拉被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）以及小细胞淋巴瘤（SLL）。CLL是一种常见的淋巴瘤类型，主要发生在老年人身上。维纳克拉成为了一种非常有效的治疗选择，特别是对于存在特定基因变异（如17p缺失或TP53突变）的患者。此外，维纳克拉还可以与其他靶向药物联合使用，以治疗其他类型的淋巴瘤。

　　维奈克拉改善伴有NPM1和IDH1/2突变的AML患者效果明显，可明显改善缓解率（CR/CRi）和总生存期（OS），但对于合并P53或FLT3突变的患者效果欠佳。对于FLT3突变的AML患者，FLT3-ITD突变可能通过增强BCL-2家族抗凋亡蛋白BCL-XL和髓样细胞白血病1（MCL-1，myeloid cell leukemia 1）的表达，导致对维奈克拉的原发性耐药，对于P53缺陷或突变的AML患者，预后更差，P53缺陷或突变可能是通过降低了BCL-2相关的X蛋白（BCL-2-associated X protein，BAX）的表达，增加了凋亡阈值，使其对维奈克拉敏感性降低。维奈克拉单药使用易发生耐药，需要联用其他化疗药物，其耐药的公认机制是BCL-2家族抗凋亡蛋白（如BCL-XL和MCL-1）的上调导致白血病细胞存活，尤其是在存在FLT3-ITD或PTPN11突变的情况下。所以一般建议联合其他化疗药物治疗AML，可防止耐药，增加其抗白血病机制。

　　维纳克拉的疗效及安全性得到了多项临床试验的验证。在临床试验中，大多数接受维纳克拉治疗的患者都获得了显著的缓解，并且这些缓解持续时间较长。此外，维纳克拉通常具有良好的耐受性，最常见的副作用包括腹泻、感染和出血等。然而，维纳克拉也可能导致严重的副作用，如肿瘤溶解综合征和肺部炎症等，因此需要在医生的指导下使用。

　　维奈克拉虽然让很多老年AML患者获益，但是也有部分患者也不一定有效，存在原发耐药可能，比如合并P53突变的患者。而对于合并P53或FLT3突变的患者，MCL-1抑制剂和维奈克拉联用可能是一种选择，BCL-2和MCL-1抑制剂的组合具有高度协同作用，这种组合可能是克服AML中维奈克拉耐药的潜在策略。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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