随着ALK抑制剂的临床应用，目前已鉴定出多种ALK耐药突变,尤其是难治性复合突变，如I1171N+F1174I或I1171N+L1198H对所有获批的ALK抑制剂均显示耐药。2021年2月《Nature Communications》杂志发表了日本学者的临床前研究发现，吉列替尼可克服洛拉替尼的耐药性。研究人员发现，吉列替尼在细胞和动物试验中对ALK抑制剂耐药的单突变和I1171N复合突变都具有抑制作用，尤其在体内试验中，携带I1171N+F1174I复合突变的小鼠皮下移植瘤经吉列替尼治疗后明显缩小。

　　吉列替尼，也被称为GILTERITINIB，是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂。它通过抑制特定的酶活性，阻断肿瘤细胞的生长和扩散，从而达到治疗肿瘤的目的。相比于传统的化疗药物，吉列替尼具有更加精确的靶向性，可以在不影响正常细胞的情况下，集中火力攻击癌细胞。

　　ALK-TKI耐药机制大致可分为ALK依赖或ALK非依赖，即所谓的旁路激活，如EGFR和MET等。既往有研究证实，AXL通路活化与EGFR抑制剂的低疗效和EGFR阳性肺癌的耐药有关。另外，在经过多种ALK抑制剂等治疗后，患者的肿瘤病灶中可出现KRAS G12C和KRAS G13D突变。推测这些也是ALK抑制剂获得性耐药的关键因素。

　　数据显示，阿来替尼的耐药性依赖于过度表达的AXL，而吉列替尼可以显著抑制肿瘤生长。另外，研究者将前期阿来替尼治疗的小鼠随机分为两组，一组给予吉列替尼，另一组则继续阿来替尼。结果发现，与继续阿来替尼治疗的一组相比，吉列替尼治疗组肿瘤生长受到明显的抑制。另外，吉列替尼治疗虽然不能完全抑制KRAS G12C下游信号通路，但是联合应用AMG510可通过抑制下游通路，显著诱导肿瘤消退。同样，吉列替尼不能抑制病人通过EGFR通路的耐药，然而和阿法替尼联合治疗表现出较高的敏感性。

　　吉列替尼适于插入ALK的ATP结合口袋而不会产生任何空间位阻。ALK激酶结构上通过E1197、M1199和E1210以氢键“锁住”吉列替尼。具有覆盖看门基因L1196M、I1171N复合突变等一系列突变，抑制ALK野生型和ALK耐药突变的功能。研究数据表明，吉列替尼对ALK野生型、ALK单个突变和复合突变都具有较高的抑制活性。

　　与已批准的ALK抑制剂相比，吉列替尼对EML4-ALK I1171N+F1174I和I1171N+L1198H突变的半抑制浓度（IC50）更低，抑制活性更高。对L1198F更敏感，类似于克唑替尼。研究人员对I1171N+F1174I复合突变的小鼠移植瘤给予阿来替尼、洛拉替尼或吉列替尼治疗。结果发现，经过阿来替尼、洛拉替尼治疗的小鼠在短时间内均出现肿瘤复发，而一直用吉列替尼治疗的小鼠肿瘤持续完全缓解超过50天。特别令人惊讶的是，给这些阿来替尼或洛拉替尼复发的小鼠注射吉列替尼后肿瘤立即缩小。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读吉列替尼/吉瑞替尼(GILTERITINIB)是肺癌患者使用劳拉替尼耐药后的新选择？

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