索托拉西布是一种口服KRAS G12C共价抑制剂，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者至少接受过一种全身性治疗。这款药物是经过近40年研究后批准的第一个KRAS靶向疗法，也是唯一一个批准用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的靶向药物。肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，也是我国恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的疾病。所有肺癌的80%以上为非小细胞肺癌（NSCLC），其中包括鳞癌、腺癌和大细胞癌等，这类肺癌细胞具有生长分裂较慢、扩散转移较晚的特点。KRAS（Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源）突变是非小细胞肺癌中最常见的突变之一（约占25%）。

　　在细胞内部，KRAS是一个小的GTP酶，它在细胞增殖和生存的信号转导途径中起着关键作用。KRAS可以存在于“开”（ON）或“关”（OFF）两种状态。在正常情况下，KRAS通过结合GTP（鸟苷三磷酸）处于活跃状态，通过结合GDP（鸟苷二磷酸）处于非活跃状态。KRAS的活性状态可以激活RAF、MEK和ERK等一系列下游蛋白，这些蛋白最终会导致细胞增殖。KRAS p.G12C突变是一种常见的肿瘤突变，这种突变会导致KRAS持续处于活跃状态，从而促进癌症细胞的生长。

　　索托拉西布能够特异性、不可逆转地抑制KRAS G12C，仅在KRAS G12C肿瘤细胞系中阻断KRAS信号传导、抑制细胞生长并促进细胞凋亡。而且，索托拉西布对KRAS G12C的抑制在体内和体外均能发挥作用。

　　Sotorasib的作用是靶向这种突变的KRAS，并将其锁定在非活跃状态，从而阻止信号传导，抑制癌细胞生长。图中还展示了Sotorasib的化学结构式，以及TGFα（转化生长因子α）和EGF（表皮生长因子）的刺激，这些生长因子通过与EGFR（表皮生长因子受体）结合来激活KRAS。SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，也参与调节KRAS的活性。

　　截至2022年2月22日，174例患者（I期，n=48；II期，n=126）接受AMG 510（剂量为960mg，每日1次）治疗。试验结果显示，ORR为41%（95%，置信区间：33.3~48.4），DCR为84%（95%，置信区间：77.3~88.9）。

　　中位PFS为6.3个月；中位OS为12.5个月，12个月OS率为51%，24个月OS率为33%。在数据截止时，70例有反应的患者中有9例（13%）仍在研究中，没有进展，其中5例接受索托拉西布治疗≥2年，持续有反应。

　　在探索性神经肿瘤学脑转移回顾中，16例患者有可评估的脑转移。数据显示，3例（19%）完全缓解（CR），11例（69%）病情稳定（SD），14例（88%）颅内疾病总体得到控制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(SOTORASIB/AMG510)的作用及治疗肺癌的功效 

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