白血病是一种由于骨髓异常产生过多白细胞而引起的血液恶性肿瘤。近年来，恩西地平(Enasidenib)作为一种新型治疗白血病的药物，引起了广泛关注。恩西地平是一种异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)抑制剂。三羧酸循环(TCA cycle)对于许多的生化信号通路至关重要，IDH2是三羧酸循环中的关键酶，该蛋白的某些突变形式（R140Q,R172S,R172K）导致特异性代谢产物2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)升高，恩西地平可降低2-HG的含量从而诱导白血病细胞分化。

　　正常情况下，IDH2在柠檬酸循环中催化异柠檬酸盐氧化脱羧为α-酮戊二酸。但是，当IDH2发生突变时，它会产生新的活性，催化α-酮戊二酸还原为2-羟基戊二酸（2-HG），这是一种致癌代谢物。2-HG会干扰DNA和组蛋白的甲基化，导致基因表达的改变和造血祖细胞的分化障碍，从而促进白血病的发生和发展。

　　恩西地平可以选择性地抑制突变型IDH2，降低2-HG的水平，并促进白血病细胞的正常分化和凋亡。恩西地平的常见不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、升高的胆红素和食欲减低。恩西地平可能对胎儿有害，因此孕妇和哺乳期妇女应避免使用。恩西地平的剂量为每天100毫克，口服服用，直到疾病进展或出现不可接受的毒性为止。

　　不同于传统的化疗和免疫疗法，肿瘤代谢疗法是通过降低致癌代谢物间接抑制肿瘤生长。IDH2是线粒体中三羧酸循环的关键酶，催化异柠檬酸到酮戊二酸（α-ketoglutaricacid，α-KG）的转化。AML患者中的IDH2变异不仅丧失正常的催化功能，而且能催化α-KG生成致癌的2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG），同时导致DNA和组蛋白过度甲基化。恩西地平靶向IDH2变异体，与它的活性中心结合，抑制了2-HG的生成。

　　体外实验证实，与对照品野生型的IDH2比较恩西地平对IDH2的3种突变体R140Q、R172K和172S显示了更强大的抑制活力（超过40倍），能有效降低2-HG水平。它能逆Chemicalbook转组蛋白和DNA的过度甲基化；在白血病细胞中诱导细胞分化，伴随着外周血细胞中CD11b＋的表达提高和c-Kit受体表达降低。动物实验表明，它能够有效降低移植小鼠骨髓、血浆和尿液中2-HG水平；恢复由突变体IDH2抑制的巨核红细胞分化，逆转突变体IDH2在突变干细胞中对DNA甲基化效应；能显著降低2-HG水平，最大抑制程度为90.6%，诱导骨髓细胞分化，不会带来细胞毒性，迄今也未观察到它能带来细胞遗传异常以及引发IDH2变异。对1个单次剂量30mg至650mg和多次剂量100mg每天在空腹状态测定心电图，未观察到QTc间期明显变化。目前正在进行中的临床研究发现IDH2抑制剂和其他靶向AML的疗法相结合，能显著提高疗效。

　　恩西地平已经在临床试验中取得了显著的疗效，被批准用于治疗特定类型的白血病，尤其是那些携带IDH2突变的患者。临床研究表明，恩西地平不仅能够有效控制白血病的症状，还可以延长患者的生存期，为白血病患者带来了新的治疗选择。

　　随着对恩西地平的深入研究，人们对其未来在白血病治疗中的应用充满期待。科学家们正在努力寻找更广泛的应用领域，以拓展恩西地平的临床适用范围。同时，针对副作用的研究也将为药物的改进和优化提供重要参考，以提高患者的生活质量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：恩西地平(ENASIDENIB/IDHIFA)的作用功效和使用方法

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