Lumakras（Sotorasib）索托拉西布，前称AMG 510，是一种小分子，旨在与KRAS G12C结合，将蛋白质锁定在非活性状态，防止其发送驱动不受控制的细胞生长的信号。该药物的靶向方法不会影响未突变的KRAS蛋白。索托拉西通过与突变的KRAS蛋白结合，抑制其活性，从而阻断癌细胞的增殖和生存。这是首个获批靶向KRAS突变的疗法。

　　KRAS是一种编码RAS蛋白的基因，RAS蛋白是一种参与细胞增殖、分化和凋亡等多种信号通路的关键分子。正常情况下，RAS蛋白可以在活性状态（结合GTP）和非活性状态（结合GDP）之间切换，从而调节细胞的生长和分化。然而，当KRAS基因发生突变时，RAS蛋白就会被永久锁定在活性状态，导致细胞不受控制地增殖和分裂，从而引发癌症。KRAS基因突变是人类癌症中最常见的驱动突变之一，约占所有癌症的20%~30%，其中最常见的亚型是G12C突变，即第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代。KRAS G12C突变主要发生在NSCLC中，约占NSCLC的13%，其中以吸烟者为主。此外，KRAS G12C突变也存在于其他类型的癌症中，如结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等，但相对较少。

　　肺癌患者中，尽管非小细胞肺癌（NSCLC）的总体生存率正在提高，但晚期疾病患者的总生存率仍然令人堪忧，而转移性疾病患者的5年生存率仅为7%。KRAS突变是非常常见的致癌基因突变，携带此种突变的患者，往往临床预后不理想。在肺癌突变联盟（LCMC）研究中发现，27%的肺腺癌患者携带KRAS突变。AMG510是头一款明确被证实对KRAS突变有治疗效果，且效果还不错的已获批药物。在2期CodeBreak100的研究显示，36%的具有KRAS G12C突变的患者，使用AMG510后肿瘤会显著缩小或完全消失。再加上肿瘤稳定的那部分患者，药物整体有效率可以达到81%。

　　报道了CodeBreak临床试验的事后分析，结果显示，在存在脑转移（病灶稳定）且既往接受过放疗或手术的KRAS G12C非小细胞肺癌患者中，16名可评估的脑转患者，有2名患者肿瘤完全消失，另有12名患者疾病稳定，颅内疾病控制率高达88%。

　　此外，索托拉西布还在其他类型的KRAS G12C突变的癌症中展现了潜力，如结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等。尤其是在胰腺癌中，索托拉西布在既往接受过至少两种全身治疗的晚期患者中，客观缓解率（ORR）为21%，疾病控制率（DOR）为69%，中位无进展生存期（PFS）为4个月，中位总生存期（OS）为9.3个月。这些结果在胰腺癌这种极难治疗的癌症中，也是非常令人鼓舞的。

　　索托拉西布的最大优势是它是首个针对KRAS G12C突变的靶向药物，为这一难治的癌症群体提供了一种新的治疗选择。索托拉西布的临床试验数据显示，它具有显著的抗肿瘤活性，能够缩小肿瘤、延缓疾病进展、提高生存期，并且耐受性良好，不良反应较轻。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托雷塞/索托拉西(SOTORASIB)治疗非小细胞肺癌的功效怎么样？

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