弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)作为非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见的亚类,其发病率逐年增长,已成为备受关注的恶性肿瘤之一。DLBCL的一线治疗方案通常是利妥昔单抗免疫治疗联合化疗CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松)方案(R-CHOP方案),然而,部分患者治疗后会出现无效或复发的情况,这部分患者是临床医生关注的重点,也是治疗上的难点。
针对这部分复发难治性(R/R)DLBCL患者,塞利尼索(Selinexor,希维奥)的出现为治疗带来了新的希望。塞利尼索是全球首个获批上市的口服型XPO1选择性核输出抑制剂(SINE),它通过缓慢可逆的方式特异性阻抑XPO1,从而发挥抗肿瘤作用。XPO1是细胞中关键的核质转运蛋白,负责将包括肿瘤抑制蛋白在内的蛋白质运输出细胞核,而肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制。因此,靶向XPO1成为了一种有前景的治疗方法。
塞利尼索通过抑制XPO1,可促进多种相关抑癌蛋白(TSPs)留在核内并且再激活,从而发挥抗肿瘤作用;此外,它还能降低胞浆内致癌蛋白水平(包括c-Myc等),并激活糖皮质激素受体(GR)通路,恢复激素敏感性,进一步达到抗肿瘤作用。
SADAL研究是一项关于塞利尼索治疗R/R DLBCL患者的单臂多中心开放性2b期临床研究。研究纳入标准为存在既往治疗的原发性或转化型DLBCL、既往2-5线治疗、不适合大剂量化疗和自体造血干细胞移植(ASCT)的患者。入组的患者基线情况较差,50%是非生发中心型(Non-GCB),41%是既往接受过≥3线治疗的难治/复发患者,72%患者为末线难治,且入组患者的年龄较大,45%的患者≥70岁。
研究结果显示,经塞利尼索单药治疗后,所有受试者总有效率(ORR)为28%,完全缓解(CR)率为12%。对86例R/R DLBCL受试者的肿瘤大小进行评估,56例(65%)患者经塞利尼索治疗后肿瘤体积缩小,其中33例(38%)患者肿瘤体积缩小超过50%。中位随访11.1个月时,中位缓解持续时间(mDOR)为9.3个月(CR患者为23个月)。中位随访14.7个月时,中位总生存期(mOS)为9.1个月(≥部分缓解[PR]患者mOS未达到;疾病稳定[SD]患者mOS为18.3个月)。既往治疗线数较多的患者仍能获得较好的缓解和生存获益,既往接受过ASCT治疗的患者临床获益最大ORR为42.1%。不良事件多为1-2级,可通过支持治疗或剂量调整有效管理。
基于SADAL研究的结果,2020年6月22日,塞利尼索经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗既往接受过至少2线的R/R DLBCL(包括由滤泡性淋巴瘤转化而来),成为唯一FDA批准用于治疗DLBCL和FL转化的DLBCL的口服型SINE。同时,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南也推荐塞利尼索用于DLBCL三线和后续治疗(包括移植和CAR-T治疗后疾病进展的患者)。
除了SADAL研究,还有其他多项临床研究也证实了塞利尼索在治疗R/R DLBCL中的显著疗效。这些研究均表明,塞利尼索作为一种全新机制的口服型SINE,能使既往治疗线数较多的患者获得较好的缓解,给整个疾病的治疗模式注入新的活力,为R/R DLBCL患者带来新的选择。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!