2011年美国食品和药物管理局（FDA）对免疫疗法ipilimumab的批准是近年来对治疗晚期黑色素瘤患者的一系列批准的第一个。称为免疫检查点抑制剂的现代免疫治疗可分为两类：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂，如非那普单抗和程序性死亡-1（PD-1）抑制剂，如彭博罗珠单抗和尼莫单抗。

“在实现某种益处方面，大约有一半的晚期黑素瘤患者被这些免疫检查点抑制剂所帮助，”加利福尼亚州旧金山的Helen Diller家族综合癌症中心的Adil I. Daud医学博士告诉癌症治疗顾问。

每个检查点抑制剂以不同的方式工作。CTLA-4存在于免疫系统T细胞表面，作为T细胞上的一种制动，防止其被激活以侵袭癌细胞。通过阻断CTLA-4，ipilimumab增加T细胞的活化。另一方面，PD-1防止活化的T细胞攻击其表面上具有PD-配体蛋白的癌细胞。当PD-1与其配体PD-L1结合，在正常细胞或癌细胞上，可以防止T细胞侵袭体内其他细胞。Pembrolizumab和nivolumab结合PD-1，并防止活化的T细胞转“脱”。 

选择治疗

与PD-1抑制相比，知道哪些黑素瘤患者可以从CTLA-4抑制中受益将是非常有益的; 然而，根据波士顿马萨诸塞州总医院癌症中心的医学博士Ryan J. Sullivan的数据，从特定生物标志物的角度来看，几种数据比较了两种类型的治疗方法。

Sullivan博士说：“临床数据表明，这两种药物可能是最小的重叠人群。“意味着从PD-1抑制剂受益的患者可能不会从单一药物CTLA-4抑制剂中获益很大，反之亦然。

探索最有效的识别从PD-1抑制剂中获益最多的患者的生物标志物是PD-L1的表达。

“在黑素瘤中，如果患者PD-L1表达较高，他们更有可能受益于PD-1抑制剂，”Sullivan博士解释说。“如果你没有高表达的PD-L1，你不太可能受益。”

然而，他指出，PD-L1在决定谁使用PD-1抑制剂治疗时不是非常强大的生物标志物，并不具临床意义。

Sullivan博士说：“没有高PD-L1表达的患者仍然有高达20％至30％的反应率，所以我们绝对不会使用它来排除患者的治疗。

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寻找生物标志物

大量的研究也探讨了这两种免疫疗法的组合。目前，唯一经FDA批准的黑色素瘤组合是ipilimumab加尼莫单抗用于不可切除或转移性黑色素瘤的患者。

该组合基于CheckMate-069的2期数据得到批准，显示60％的缺乏BRAF V600突变的黑色素瘤患者的肿瘤缩小，而单独使用伊曲单抗治疗的患者为11％。1

Daud博士最近进行了一项旨在开始寻找一种新型预测生物标志物的研究，以确定哪些患者最有可能对单一药物或组合检查点抑制剂治疗作出反应。

对于研究，Daud博士及其同事使用102例抗PD-1单药治疗或抗PD-1联合CTLA-4治疗的患者进行转移性黑素瘤样本，并有客观反应。2

他们发现，在他们的肿瘤中，较低水平的T细胞 - 称为部分耗尽的细胞毒性淋巴细胞（peCTL）的患者最受益于组合疗法。与没有治疗的患者相比，治疗组患者的peCTL水平显着升高（P <0.0001）。

具有较高水平的peCTL的患者具有相似的反应速率，无论它们是单独治疗还是联合用于抗PD-1治疗。相比之下，与抗PD-1单药治疗相比，联合治疗组（35％vs 5.6％; P = 0.045），低peCTL患者总体反应率显着高于对照组。

Daud博士说：“联合治疗似乎是对肿瘤微环境中的先前存在的T细胞产生了额外的反应。“根据我们过去2年的数据和临床试验和生物标志物数据，似乎联合使用，ipilimumab并不是招募新的T细胞，而是推动现有的T细胞更加努力。我们已经表明，peCTLs不仅具有高水平的表达，不仅PD-1，而且CTLA-4提供了一种机制来实现。

使用组合治疗

随着研究人员继续寻找生物标志物来预测哪些黑素瘤患者将从联合治疗中获益最多，Sullivan博士说，目前有几种情况是组合最有意义的。

首先，联合治疗对于患有快速发展的疾病的患者是有用的，临床标准表明它们可能不能存活6个月。

“对于这些病人，我不想猜测，希望他们能从中获益，我决定先给药，然后在2.5个月后发现他们正在死亡，现在为时已晚，给他们什么“沙利文博士说。“他们没有时间获得1个药物3个月，然后再服用另外3个月的药物。”

Sullivan博士说，另一个似乎从联合治疗中获益的人群是脑转移患者。

德克萨斯大学德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员在2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上提供的数据显示，转移性黑色素瘤与脑转移患者联合免疫治疗的反应率高。3在CheckMate-204中，患者接受了CTLA-4抑制剂ipilimumab和PD-1抑制剂nivolumab治疗，54％患者脑转移灶收缩，其中16例完全缓解。

考虑不良事件

广泛应用组合免疫治疗的缺点之一是增加不良事件的风险。在CheckMate-069试验中，与ipilimumab单一疗法相比，联合治疗的不良事件较高。与单药治疗相比，在单药治疗中比较组合nivolumab加利必达与单独ipilimumab组合的CheckMate-067中，与单药治疗相比，该组合适度改善总生存期，但与毒性增加有关。在分配组合的68.7％的患者中发生4级3/4级不良事件，36.4％有任何与治疗相关的不良事件导致停药。

最近的第1阶段研究检查了使用标准剂量的彭博瑞珠单抗联合降低剂量的伊曲单抗，并表明该组合具有高度活性，具有可耐受的毒性特征。5最小随访17个月，只有45％的患者发生3/4级不良事件，只有14％的患者转入治疗相关的不良事件导致停药。

“这些药物的问题之一是，由于其安全性极高，我们可能大量使用两种药物，超过了我们真正需要的药物，”Daud博士说。“如果你看着头颈部癌症，肺癌或肾癌，他们可以用较低剂量的伊曲单抗。如果ipilimumab的作用不是引入新的新的T细胞，而是提高已经存在的T细胞的活性，我们可能只需要一点ipilimumab来避免驱动作为真正问题的自身免疫副作用与这些组合“。

沙利文博士同意使用降低剂量的ipilimumab似乎使毒性信号有一定的静音，但补充说，因为它只是早期数据，临床医生仍然没有随机数据来帮助他们了解这些组合方法是否优于单一 - 用于尽量减少不良事件的治疗。

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