虽然RET估计发生在估计有1％的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，但鉴于目前已经在该患者群体中显示疗效的靶向药物，这是一个重要的生物标志物，根据Christine M. Lovly ，MD，PhD。

在开放标签，单中心，II期试验中，多激酶抑制剂卡泊他丁（Cabometyx）在RET阳性肺癌患者中的总体反应率为28％（95％CI，12％-49％）。然而，观察到显着的毒性。



“Lenvatinib（Lenvima）和vandetinib（Caprelsa）也已在RET阳性的肺癌研究，” Lovly在采访中补充道OncLive在PER ®第18届国际肺癌大会。®

在采访中，Lovly医学（血液学/肿瘤学）和癌症生物学助理教授以及医学肿瘤学家范德比尔特 - 英格拉姆癌症中心（Vanderbilt-Ingram Cancer Center）讨论了在非小细胞肺癌中识别和靶向RET的重要性。

OncLive：您能否提供关于RET融合的演示的概述？

Lovly：我的一个演讲是关于RET重新排列的肺癌。RET是酪氨酸激酶，类似于ALK，EGFR和ROS1。 RET重排发生在肺癌的约1％，主要在肺腺癌中，并且往往在不吸烟者的患者中。有回顾性研究，但有些数据表明，在女性中比男性更常见。

识别RET重排在肺癌中的重要性是因为我们有多个潜在靶向RET的药物。有多项试验显示这些药物在RET患者中的疗效阳性肺癌。 

你能用cabozantinib讨论当前的数据吗？

亚历克斯·德赖隆博士和他的同事们在纪念Sloan Kettering癌症中心做了II期临床试验卡博替患者进行RET -rearranged或者RET阳性肺癌。该研究包括约25名患者，在预选的患者中使用卡泊他汀，以在其肿瘤内具有RET重排。响应率高达20％，但这并不是我们期望用致癌基因导向的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的致癌基因驱动的肿瘤。 

在这种情况下，卡泊他丁是以大量毒性为代价的。我应该说，cabozantinib不是RET特异性TKI，它是一个多目标TKI，这意味着它不是特定的RET而是针对多种不同的激酶。在本研究中，卡泊他丁，约75％的患者需要由于毒性而减少剂量。这些毒性包括几件事情，但最显着的是肝功能检查的增加。

哪些RET特异性抑制剂正在研究中？

除了卡泊他丁外，还有几种不同的RET抑制剂已经在RET阳性肺癌中进行了研究。这些代理商对RET不具体; 它们是多目标TKI。例如，在RET阳性肺癌中也已经研究了lenvatinib和vandetinib 。 

这些都主要是II期临床试验，与小型患者同行。反应率是我们对这些药物致癌基因肺癌TKIs的期望值。RET抑制剂cabozantinib，levantinib和vandetinib的反应率约为25％至40％，但不是我们在一些ALK阳性或EGFR突变型肺癌试验中看到的70％的上升。

一种可能性是抑制剂不对RET具有特异性。我们需要额外的研究来研究这个队列。这是一个1％的小队列，但是ROS1也是如此，但是我们已经获得了FDA批准的这一空间药物，以及一些临床研究，显示ROS1抑制剂在ROS1阳性肺癌患者中的益处。我相信，使用正确的药物，我们可以将类似的发现转化为其他分子组，如RET阳性肺癌，并针对那些有效抑制RET的特异性靶向治疗的患者。 

最近在“临床肿瘤学杂志”上发表了非常有趣的研究在2006年底，这是与RET阳性肺癌患者的全球登记，这项研究是一个非常令人兴奋和重要的研究。虽然这不是治疗性试验，但研究的目的是说RET是所有癌症的低流行性突变。然而，我们认识和学习是很重要的，因为我们知道我们可以针对RET。

在这个RET全球登记处，有53名患有RET阳性肺癌的患者，其数据被编译。那些患者接受了多种不同类型的RET抑制剂，因为在这种情况下没有标准的护理。对于我们期望的致癌基因治疗，反应率再次低。然而，这些患者是用其他类型的肺癌治疗包括化学疗法进行预处理的患者。这也导致人们也想知道，如果这些RET抑制剂在具有RET阳性肺癌的患者中进行一线治疗，那么有多大的益处。

通常出现的另一个问题是谁来测试？你什么时候测试呢？你怎么测试呢？RET是除了ROS和NTRK之外，我们在肺癌中看到的许多低频激酶融合体之一。David Hyman博士及其在斯隆凯特琳纪念中心纪念馆的2017年ASCO年会上提供了一些关于NTRK融合的精彩数据。由于RET是低发病率，但是我们可以针对这一点，重要的是我们开始在肺癌患者中寻找这些重组。有几种方法可以测试RET，如免疫组织化学，下一代测序和荧光原位杂交（FISH），也可以检测重排。 

最好的方法是大型基因组，我们可以同时检测多个基因。例如，您可以测试ALK融合，RET融合和ROS1融合。您可以使用较少的纸巾，但可以获得所需的所有答案。通过检测和靶向低频突变（如RET），这将有助于我们前进。

你演讲的主要内容是什么？

从我的演讲中可以看出，RET融合是一种小但临床相关的肺癌分子队列，我们可以在肺癌样本中鉴定。我们不知道最好的药物是什么，所以我们需要进行前瞻性研究才能真正识别出来。然而，如果您在肺癌患者中发现RET融合，则可以使用可用的药剂和数据来支持患者使用这些药物。 

还有什么你想添加的吗？

RET是与ALK和ROS1相似的激酶融合。如果我们退后一步，检查肿瘤测序的进展情况，现在大约有10％的具有激酶融合的肺腺癌。我们可以识别和瞄准融合。我们有很好的ALK数据，这是最远的，但也有描述的ROS1，RET，NTRK和EGFR融合。这些将继续是低发生率的事件，但由于我们可以为我们的患者提供有针对性的治疗，因此他们很重要。