在表观遗传调控异常驱动肿瘤发生的认知不断深化的背景下，一类直接作用于染色质修饰酶的小分子抑制剂逐渐进入临床视野。他泽司他是一种口服的组蛋白甲基转移酶抑制剂，现阶段的研究与应用主要针对因EZH2基因功能获得性突变或过度表达而导致相关肿瘤发生发展的患者。该药的设计思路是通过抑制异常的表观遗传调控，恢复部分抑癌基因的转录活性，从而遏制肿瘤细胞的增殖与存活，为传统治疗选择有限的罕见血液与实体肿瘤提供新的干预途径。

　　EZH2是polycomb抑制复合物二的关键催化亚基，正常生理状态下负责催化组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化，参与调控发育与干细胞分化过程中的基因沉默。当EZH2发生特定错义突变（如Y641、A677、C678位点）或其表达水平异常升高时，可导致该酶活性失调，使本应受控的基因持续处于抑制状态，其中包括一些抑制细胞周期进展与促进分化的抑癌基因。这类表观遗传紊乱在滤泡性淋巴瘤、上皮样肉瘤以及某些高级别B细胞淋巴瘤中被观察到，并与疾病的侵袭性及不良预后相关。由于致病环节位于基因表达的调控层面，传统针对DNA复制或蛋白功能的药物难以直接逆转，因而催生了针对EZH2的特异性抑制剂研发。

　　他泽司他在结构上可嵌入EZH2的催化结构域，竞争性干扰S-腺苷甲硫氨酸的结合位点，从而阻断组蛋白H3K27的三甲基化进程。随着H3K27me3水平的下降，原先被异常沉默的靶基因得以重新开放转录，促使细胞周期阻滞与分化相关程序启动，并在部分模型中观察到肿瘤细胞凋亡增加。该药对野生型EZH2的抑制活性相对较低，而对携带上述功能获得性突变的酶则表现出较高敏感性，这一选择性为提升疗效与降低脱靶效应提供了基础。体外与动物实验显示，其可抑制突变型EZH2阳性肿瘤模型的生长，并在一定程度上延缓转移进程。

　　现有注册研究与应用指南主要将他泽司他的适应证指向两类人群：一是复发性或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者，且肿瘤细胞经检测证实存在EZH2突变，并在既往至少接受过两种系统性治疗后仍进展；二是无法切除或转移的晚期上皮样肉瘤成人患者，不论其EZH2突变状态如何，只要经病理学确诊即可考虑使用。这一定位凸显了该药在后线治疗与罕见肿瘤中的补充作用。用药前必须通过适宜的分子检测或免疫组化明确疾病类型与生物标志物状态，以避免在缺乏靶标活性的情况下盲目用药。

　　他泽司他的耐受性在临床试验中总体可控。常见不良反应包括乏力、恶心、呕吐、腹泻、便秘、皮疹以及实验室检查指标的轻度异常（如血小板计数下降、血清肌酐升高）。多数反应为轻至中度，可通过剂量调整、对症支持或暂时停药加以管理。值得注意的是，长期使用可能影响造血功能与肝功能，因此在治疗过程中需定期进行血常规与生化指标监测，并在出现明显毒性时及时干预。与部分表观遗传药物类似，其起效与耐药机制尚在研究中，临床需动态评估疗效与安全性之间的平衡。

　　他泽司他的问世，标志着表观遗传靶向治疗从理论走向特定癌种的临床应用，为EZH2异常驱动的肿瘤提供了直接干预基因沉默机制的工具。这不仅拓宽了罕见淋巴瘤与肉瘤患者的治疗版图，也展示了以染色质修饰酶为靶点在精准肿瘤治疗中的可行性。未来随着对其耐药机制的深入解析、联合其他靶向或免疫治疗的探索，以及更广泛瘤种中EZH2作用的阐明，该药的适用范围与疗效或可进一步延展，为更多面临有限选择的肿瘤患者带来新的可能。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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