吉妥珠单抗（Gemtuzumab ozogamicin）是一种靶向CD33的抗体药物偶联物。作为该类药物在血液肿瘤领域的先驱，其研发与应用历程颇具代表性，尤其在新诊断及复发难治性急性髓系白血病的治疗中占有一席之地。本文旨在系统、客观地阐述吉妥珠单抗的分子构成、作用机制、临床定位、应用策略及安全性管理。

　　一、作用机制：精准靶向白血病干细胞

　　吉妥珠单抗的作用机制体现了对白血病细胞的精准打击策略，其设计包含三个精密协作的组成部分。

　　第一，靶向部分：其抗体部分是一种人源化免疫球蛋白，专门靶向细胞表面抗原CD33。CD33在绝大多数急性髓系白血病患者的白血病细胞上高表达，同时在正常的髓系前体细胞上也有表达，但在造血干细胞和非造血组织细胞上不表达。这一表达谱使得CD33成为一个有吸引力的治疗靶点，尽管靶向它也会影响正常髓系细胞的生成。

　　第二，细胞毒性载荷：通过一种对酸敏感的连接子，抗体与强效的细胞毒性药物“卡奇霉素”共价连接。卡奇霉素是一种来源于微生物的烯二炔类抗生素，其作用机制是嵌入DNA的小沟，导致双链断裂，从而引发细胞凋亡。该药物的细胞毒性极强，远超传统化疗药物。

　　第三，作用过程：吉妥珠单抗通过抗体部分结合白血病细胞表面的CD33抗原后，所形成的复合物通过内吞作用进入细胞内部。在溶酶体的酸性环境中，连接子发生断裂，释放出活性的卡奇霉素。卡奇霉素随后进入细胞核，破坏DNA结构，最终导致白血病细胞死亡。

　　二、临床应用：适应症与治疗角色

　　吉妥珠单抗的临床应用经历了深入研究与方案优化，目前其适应症明确，主要用于治疗表达CD33的急性髓系白血病患者，具体包括以下两类情况：

　　1.新诊断的CD33阳性急性髓系白血病：吉妥珠单抗与柔红霉素和阿糖胞苷联合，或与阿糖胞苷单独联合，用于治疗新确诊的成人患者。关键研究显示，在特定治疗方案中加入吉妥珠单抗（通常采用分次给药方案），能够提高部分遗传学风险亚组患者的完全缓解率和长期生存率，尤其是那些具有中等风险或有利风险核型的患者。它不作为所有新诊断患者的通用方案，而是基于患者年龄、身体状况和白血病遗传学特征的选择性强化治疗手段。

　　2.复发或难治性CD33阳性急性髓系白血病：吉妥珠单抗作为单药，用于治疗成人和两岁及以上儿童的复发或难治性疾病。对于经过多线治疗后缺乏有效选择的患者，它提供了一种具有明确抗白血病活性的靶向治疗选项。

　　用药前必须通过免疫组化或流式细胞术检测确认白血病细胞表达CD33。其疗效与给药方案密切相关，优化后的“分次给药”方案在提高疗效的同时，显著降低了早期关键毒性的风险。

　　三、用法用量与关键给药方案

　　吉妥珠单抗的给药方案是其安全有效应用的核心，经历了重要的演变。

　　•剂型与给药：该药物为静脉输注给药，使用前需要重新配制。

　　•核心方案——分次给药：目前的标准推荐方案是“分次给药”。具体为：在每个治疗周期的第1、4、7天，按体表面积计算剂量进行输注。这一方案相比早期研究中的单次大剂量给药，显著改善了治疗窗口。

　　•联合治疗与单药治疗：在与化疗联合用于新诊断患者时，吉妥珠单抗的给药需紧密嵌入化疗周期中，有具体的先后顺序要求。作为单药用于复发难治患者时，也遵循类似的周期间隔。

　　•治疗周期：通常根据治疗反应和耐受性，给予一至多个周期治疗。

　　•剂量调整与监测：治疗期间必须严密监测血细胞计数、肝功能等指标。出现严重的肝静脉闭塞病、持续性血小板减少或特定感染时，可能需要调整剂量或永久停药。

　　四、安全性：特征性毒性与管理策略

　　吉妥珠单抗的安全性特征鲜明，部分不良反应与其作用机制直接相关，需要预先防范和主动管理。

　　1.肝静脉闭塞病：这是吉妥珠单抗最受关注且可能危及生命的严重毒性，尤其在同时接受干细胞移植或联合其他肝毒性药物治疗时风险增加。其表现为肝肿大、疼痛、体重快速增加和黄疸。管理策略包括：严格避免在后续计划进行干细胞移植的患者中不合理使用；优化给药方案（分次给药已大幅降低风险）；治疗前后密切监测肝功能和相关体征。

　　2.骨髓抑制：由于CD33在正常髓系细胞上表达，吉妥珠单抗会引起严重的全血细胞减少，包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。这可能导致危及生命的感染或出血。治疗期间需要频繁监测血常规，并积极给予支持治疗，如抗感染药物、输血和生长因子支持。

　　3.输液相关反应：输注过程中可能发生发热、寒战、低血压、呼吸困难等症状。通常在首次输注时更易发生。预防性使用皮质类固醇、抗组胺药和解热镇痛药已成为标准预处理方案。

　　4.出血：严重血小板减少会增加出血风险，包括致命性的颅内出血。需密切监测血小板计数，及时输注血小板。

　　5.其他不良反应：包括肝酶升高、疲劳、恶心、黏膜炎等。

　　五、未来展望与结论

　　吉妥珠单抗的历程是肿瘤药物研发科学化与精准化的一个缩影。从最初加速批准到自愿撤市，再到通过优化方案确证获益后重新获批，这一过程凸显了严谨的剂量探索和患者选择对于ADC药物成功应用的极端重要性。

　　未来的研究将继续探索吉妥珠单抗与其他新型靶向药物或低强度化疗方案的联合，以拓展其在老年或不耐受强化疗患者中的应用。同时，如何进一步预测肝静脉闭塞病等毒性的发生风险，并发展更有效的预防策略，也是持续的研究方向。

　　总结而言，吉妥珠单抗作为首个针对急性髓系白血病的抗体药物偶联物，为特定患者群体提供了重要的治疗选择。其临床应用的关键在于：精确的患者选择；严格遵循优化后的分次给药方案；以及对肝静脉闭塞病和严重骨髓抑制等特征性毒性的高度警惕与系统管理。在血液肿瘤治疗领域，吉妥珠单抗标志着靶向治疗与细胞毒性药物结合的成功实践，其经验为后续药物的开发与应用提供了重要借鉴。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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