一个长达四十年的科学挑战，最终被索托雷塞攻克。在癌症研究领域，KRAS基因突变曾被视为“不可成药”的靶点，其蛋白表面光滑，缺乏传统小分子药物的结合口袋。其中，KRAS G12C这一特定亚型在非小细胞肺癌等多种实体瘤中常见，却长期无靶向药可用。索托雷塞的问世，标志着这一历史性僵局的打破，它通过创新的变构抑制策略，成功锁定了这一“不可成药”的靶点，为携带KRAS G12C突变的晚期肺癌患者带来了首个精准口服治疗选择。

　　其成功的关键在于独特的“静息态捕获”机制。与靶向蛋白活性位点的传统抑制剂不同，索托雷塞设计为结合在KRAS G12C蛋白上一个与GDP结合的、被称为“开关II口袋”的特殊变构位点。这种结合不仅具有高选择性，还能通过共价键不可逆地锁定靶点，将突变蛋白稳定在非活性的“关闭”状态，从而持久抑制其促癌信号传导。这种作用方式在精准度上远高于早先泛KRAS抑制的尝试，实现了对驱动突变的特异性打击。

　　临床数据证实了其从概念到现实的转化价值。在关键II期CodeBreak 100研究中，针对既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者，索托雷塞单药治疗展示了明确的疗效。客观缓解率达到超过三分之一，疾病控制率更是超过百分之八十。尽管作为后线治疗，其中位无进展生存期与总生存期数据，为这部分曾经治疗方案极其有限的患者提供了具有临床意义的生存获益，其疗效深度显著超越了过往化疗或支持治疗的预期。

　　应用这一疗法，精确的分子分型是唯一的前提。索托雷塞仅适用于经检测（通常采用肿瘤组织或液体活检的二代测序技术）证实存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者。治疗为每日一次口服，需持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。治疗期间，除了通过影像学定期评估疗效，对特定不良反应的主动监测与管理至关重要，这与传统化疗的关注点有所不同。

　　药物安全性管理聚焦于其特有的不良反应谱。最常见的不良事件包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、肝酶升高和疲劳。其中，肝毒性的发生率需要关注，表现为无症状的谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，通常可通过剂量调整或中断来处理。此外，间质性肺病/肺炎虽不常见，但属于需要警惕的严重不良事件。多数不良反应为轻至中度，通过支持性护理和规范的剂量调整策略可以得到有效控制。

　　索托雷塞的临床意义远不止于一款新药上市。它验证了针对KRAS G12C这一特定突变亚型的变构抑制策略的完全可行性，为攻克其他“不可成药”靶点照亮了道路。它将KRAS G12C突变从一个令人沮丧的耐药标志，转化为一个可操作的用药靶点，彻底改变了这部分肺癌患者的治疗范式。未来，探索其与免疫治疗、SHP2抑制剂等的联合方案，以及向更前线治疗阶段的推进，将是延续其成功、为更多患者带来生存希望的关键方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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