匹米替比是一种口服的热休克蛋白90（HSP90）抑制剂，通过靶向肿瘤细胞内的分子伴侣系统，干扰致癌蛋白的稳定状态，为酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的胃肠道间质瘤患者提供了新的后线选择。

　　胃肠道间质瘤是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，约85%存在KIT基因激活突变，其余多为PDGFRA突变。酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼、舒尼替尼）通过抑制突变型KIT/PDGFRA激酶活性成为标准治疗，但多数患者会在数年内因继发突变（如KIT外显子13、17突变）产生耐药，后续治疗选择有限。匹米替比的出现，正是针对这一耐药困境设计的靶向策略。

　　热休克蛋白90是细胞内维持致癌蛋白构象稳定的关键分子伴侣。在GIST中，突变型KIT、PDGFRA等激酶依赖HSP90保持活性状态，驱动肿瘤增殖。匹米替比通过与HSP90的N端ATP结合域不可逆结合，阻断其分子伴侣功能，促使这些致癌蛋白被泛素化标记，并通过蛋白酶体途径降解。这种“降解致癌蛋白”的机制，与TKI“抑制激酶活性”形成互补，尤其对TKI耐药相关的继发突变蛋白仍可能有效。

　　临床证据来自针对耐药GIST的关键Ⅲ期ADVOGUE试验。该研究纳入既往接受至少三线TKI治疗（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的不可切除或转移性GIST患者，结果显示，匹米替比单药治疗的中位无进展生存期为2.8个月，显著优于安慰剂的1.4个月；客观缓解率为11.5%（安慰剂组为0），其中部分缓解患者的中位缓解持续时间达10.9个月。这一数据确立了匹米替比在GIST后线治疗中的地位。

　　匹米替比的给药方案为每日一次口服，推荐剂量为每次40毫克，需空腹服用（餐前1小时或餐后2小时）以保证吸收。治疗初期应密切监测胃肠道反应（如腹泻、食欲下降）及肝功能，若出现3级以上腹泻或转氨酶升高，需暂停用药或减量至每日20毫克。外周水肿是另一常见不良反应，可通过利尿剂或剂量调整管理。需特别警惕间质性肺病，患者出现不明原因呼吸困难时应立即停药并评估。

　　作为HSP90抑制剂，匹米替比的不良反应谱与机制相关。除胃肠道症状和水肿外，疲劳（发生率约40%）、头痛（20%）及皮疹（15%）也较常见，多为轻至中度。由于HSP90在多种正常细胞中亦有表达，长期用药需关注潜在的骨髓抑制和心血管毒性，但目前数据显示其安全性在可控范围内。

　　匹米替比的应用体现了GIST治疗从“抑制激酶活性”向“降解致癌蛋白”的策略延伸。其价值不仅在于为耐药患者提供生存延长的可能，更在于揭示了HSP90抑制剂在实体瘤靶向治疗中的潜力。目前研究正探索其与免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）的联合方案，期望通过降解致癌蛋白与激活免疫应答的协同作用，进一步提升疗效。

　　用药前需明确患者既往TKI治疗史及耐药突变状态，排除严重肝功能不全（Child-Pugh C级）及对成分过敏者。由于匹米替比经CYP3A4代谢，与强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑）合用需减量至每日20毫克，与诱导剂（如利福平）合用可能降低血药浓度，需避免联用。治疗期间应定期监测血常规、肝肾功能及心电图，确保安全性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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