阿达格拉西布作为全球第二款获批的口服KRAS G12C抑制剂，通过不可逆共价结合KRAS G12C突变蛋白，将其锁定在非活性状态，用于治疗既往至少接受过一次全身性治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，为这一难治突变患者群体提供了精准靶向治疗新选择。KRAS基因突变是癌症中最常见的驱动突变之一，其中G12C点突变约占非小细胞肺癌突变的13%，长期以来被认为是“不可成药”靶点。阿达格拉西布作为一种小分子抑制剂，其作用机制是特异性靶向KRAS G12C突变蛋白的Switch-II口袋，与半胱氨酸残基形成共价键，将KRAS锁定在GDP结合的失活状态，从而阻断下游MAPK信号通路的异常激活，抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡。与第一代KRAS抑制剂相比，阿达格拉西布在药代动力学上进行了优化，具有更长的半衰期和良好的血脑屏障穿透能力，支持每日两次给药以维持持续的靶点抑制，并对脑转移病灶显示出治疗活性。
阿达格拉西布的推荐剂量为600毫克口服给药，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。每天同一时间与或不与食物同服，需整片吞服，不可咀嚼、压碎或掰开片剂。如果服药后发生呕吐，请勿服用额外剂量，在下一个计划时间点按常规剂量服用即可。该适应症根据客观缓解率和缓解持续时间获得加速批准，适用于经FDA批准的检测确定的KRAS G12C突变患者。关键临床试验数据显示，在经治的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，阿达格拉西布单药治疗的客观缓解率达43%，中位缓解持续时间为8.5个月，中位无进展生存期为6.5个月，且对稳定、未经放疗的脑转移患者也显示出颅内病灶的客观缓解，验证了其中枢活性。
阿达格拉西布的不良反应管理需重点关注胃肠道反应、QTc间期延长和肝毒性。最常见的不良反应包括恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、水肿、呼吸困难和食欲下降，其中恶心、腹泻、呕吐的发生率较高，但多为1-2级，可通过支持性护理和剂量调整管理。QTc间期延长是需警惕的严重不良反应，避免同时使用其他已知可能延长QTc间期的药物，监测有风险患者和服用已知延长QT间期药物的患者的心电图和电解质，根据严重程度暂停、减少剂量或永久停药。肝毒性也需在治疗开始前监测肝脏实验室检查，并在临床指示后的3个月内每月监测一次，根据严重程度调整剂量。间质性肺病/肺炎虽不常见但需警惕，监测新的或恶化的呼吸道症状，对疑似病例停用并永久停药。阿达格拉西布的出现标志着KRAS G12C靶向治疗进入了“双药选择”时代，其优化的药理学特性为需要持续靶点抑制和脑转移控制的患者提供了重要的治疗选项。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读：阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)靶向KRAS/G12C突变突破不可成药壁垒的口服方案
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