奥普杜拉格（Opdualag）是全球首个获批的PD-1/LAG-3双免疫检查点抑制剂复方制剂，由纳武利尤单抗（Nivolumab，PD-1抑制剂）与瑞拉利单抗（Relatlimab，LAG-3抑制剂）以固定剂量组合而成，专为不可切除或转移性黑色素瘤患者一线治疗设计。黑色素瘤是恶性程度最高的皮肤肿瘤，约50%患者初诊时已转移，传统化疗客观缓解率不足15%，单药PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗）虽将客观缓解率提升至40%至50%，但约半数患者因T细胞耗竭进展，亟需更高效的免疫激活方案，奥普杜拉格的“双检查点阻断”策略应运而生。

　　其核心机制是协同阻断PD-1与LAG-3两条免疫抑制通路，全面恢复T细胞抗肿瘤活性。PD-1与LAG-3均为T细胞表面抑制性受体：PD-1与PD-L1/PD-L2结合抑制T细胞活化，LAG-3与MHC-II、FGL-1等配体结合则加剧T细胞耗竭，两者在黑色素瘤微环境中常共表达，形成“双重刹车”。奥普杜拉格中，纳武利尤单抗特异性结合PD-1，阻断其与配体相互作用；瑞拉利单抗则靶向LAG-3，解除其对T细胞的抑制。临床前研究显示，双药联用较单药更能增强T细胞增殖、IFN-γ释放及细胞毒性，对PD-1耐药模型仍保持活性，肿瘤抑制率较单药提升2倍。

　　临床实效在关键III期RELATIVITY-047试验（NCT03470922）中确证。该试验纳入714例不可切除或转移性黑色素瘤初治患者，随机给予奥普杜拉格（纳武利尤单抗480mg+瑞拉利单抗160mg，每4周1次）或纳武利尤单抗单药（480mg每4周1次）。结果显示：奥普杜拉格组中位无进展生存期（PFS）10.12个月，显著优于单药组4.63个月（HR=0.75，P=0.0055）；客观缓解率（ORR）43.1%对比32.6%（P=0.008），完全缓解率（CR）15.8%对比9.4%；中位总生存期（OS）未达到，单药组34.1个月（HR=0.80，P=0.14）。亚组分析中，无论PD-L1表达（阳性/阴性）、BRAF突变状态（突变/野生型）或LAG-3表达水平，奥普杜拉格组PFS均获益，LAG-3高表达患者获益更显著（PFS 13.8个月vs 4.6个月）。

　　安全性体现双免疫抑制的叠加效应，以可控的免疫相关不良反应（irAEs）为主。奥普杜拉格组任何级别irAEs发生率58.5%（单药组44.2%），3至4级irAEs发生率19.3%（单药组12.4%），常见反应包括皮疹（23.3%vs 15.3%）、腹泻（16.7%vs 9.6%）、肝炎（10.8%vs 6.8%），多为1至2级，通过激素或暂停用药可缓解，无新发安全信号。老年患者（中位年龄63岁）耐受性良好，中位治疗持续时间8.5个月，需定期监测甲状腺功能、肝功能及肺部症状。

　　奥普杜拉格的获批标志黑色素瘤进入“双检查点阻断”时代。2022年FDA批准其用于不可切除或转移性黑色素瘤成人患者一线治疗，成为全球首个获批的LAG-3+PD-1复方制剂；NCCN指南推荐为不可切除黑色素瘤一线优选（1类推荐），替代部分单药PD-1方案。其固定复方设计简化用药流程（每4周1次输注），年治疗费用较序贯使用两种单药降低15%，临床试验中患者生活质量评分（FACT-GM）提升14分。

　　未来探索围绕扩大适应症与联合增效展开。与BRAF/MEK抑制剂联用一线治疗BRAF突变黑色素瘤的II期试验显示ORR提升至65%；在非小细胞肺癌（NSCLC）、肾癌中的I/II期研究（疾病控制率50%至60%）提示跨瘤种潜力；探索LAG-3表达、TMB等生物标志物预测疗效，优化患者选择。此外，其皮下注射剂型（Q6W）的III期试验（NCT05644757）正在进行，有望进一步提升用药便捷性。

　　奥普杜拉格的临床价值在于为不可切除黑色素瘤患者提供了“双保险”式免疫激活方案。通过同时解除PD-1与LAG-3的双重抑制，它较单药PD-1抑制剂显著延长无进展生存期，为初治患者争取更优疗效，其“复方协同”模式为双免疫联合治疗树立了新标杆，推动黑色素瘤精准治疗向“多通路阻断”进阶，也为其他实体瘤的双免疫策略提供了重要参考。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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