RAS基因是人类癌症中最常发生突变的致癌基因，其中KRAS突变尤为常见，但在过去几十年里，其蛋白表面光滑，缺乏传统小分子药物的结合口袋，被认为是“不可成药”的靶点。索托拉西布作为一种的口服KRAS G12C抑制剂，实现了针对“不可成药”靶点的重大突破，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，为这部分特定人群带来了精准的靶向治疗希望。

　　索托拉西布（Sotorasib）的开发突破在于利用了G12C突变引入的半胱氨酸残基这一化学弱点。它并非竞争GTP结合位点，而是选择性地与KRAS G12C蛋白在非活性（GDP结合）状态下的Switch-II口袋结合，并通过共价键与第12位的半胱氨酸（Cys12）不可逆连接。这种结合将KRAS G12C“锁定”在非活性构象，阻止其重新加载GTP，从而阻断信号输出。关键的是，该口袋仅在GDP结合状态下短暂形成，而G12C突变延长了这一窗口，使药物得以捕获。这一机制使其在携带KRAS G12C突变的肿瘤中具有高度特异性。在关键II期CodeBreaK 100试验中，既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂的晚期NSCLC患者接受索托拉西布单药治疗后，客观缓解率（ORR）为37%，疾病控制率达81%，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，中位总生存期（OS）达12.5个月。值得注意的是，缓解深度和持续时间在部分患者中显著优于历史化疗数据。

　　在临床实践中，索托拉西布主要应用于既往接受过系统治疗的晚期非小细胞肺癌患者。研究显示，这部分携带KRAS G12C突变的患者在接受治疗后，可获得具有临床意义的客观缓解，且部分缓解持续时间较长。尽管在结直肠癌等其他瘤种中的单药活性相对有限，但联合其他信号通路抑制剂（如EGFR抑制剂）的策略正在探索中，有望进一步拓展其应用边界。此外，该药物为口服制剂，给药便捷，有助于提升患者长期治疗的依从性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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